摘 要 / Abstract
目的：為我國藥品上市后變更備案標準化管理體系建設提出建議與對策。方法：結合國內(nèi)外藥品上市后變更管理現(xiàn)狀，基于科學監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求，以及藥品監(jiān)管新形勢、新要求帶來的新機遇和新挑戰(zhàn)，參考國外相對成熟的變更管理體系，選擇具有代表性的變更情形，結合變更備案工作實踐，力求破解藥品變更備案實踐中監(jiān)管部門和業(yè)界遇到的實際困難和問題。結果：建立分類明確、職責清晰、程序規(guī)范的變更管理標準化備案申請?zhí)顖篌w系、標準化備案申報資料體系、標準化備案資料審查體系和標準化分級分類監(jiān)管聯(lián)動體系。結論：通過建立變更備案標準化體系，指導持有人規(guī)范變更、少走彎路，回應公眾藥品安全關切，助力監(jiān)管部門和業(yè)界更高效、更科學地進行變更管理，服務科學監(jiān)管，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
Objective: This research aims to provide suggestions and strategies for the construction of standardized management system for changes to post-marketing drug records in China. Methods: The study considers the current domestic and overseas status of management system for changes to post-marketing drugs, and the needs of scientific supervision and industry development. New opportunities and challenges brought about by the new situation and requirements of drug supervision are also taken into account with reference to the relatively mature overseas change management systems. Representative examples are selected based on practical difficulties encountered during record changes in order to solve such problems faced by both regulatory authorities and the industry. Results: A standardized record application system for change management is established, featuring clearly defined responsibilities and a standardized procedure. This also includes other systems such as the standardized record submission information system, standardized record information review system, and standardized classification supervision linkage system. Conclusion: By establishing these standardized systems, it is possible not only to prevent marketing authorization holders from taking detours in making changes, but also to effectively address public concerns about drug safety. In addition, this assists the regulatory departments and the industry in carrying out change management efficiently and scientifically to serve scientific supervision, promoting high-quality development of the pharmaceutical industry.
關 鍵 詞 / Key words
藥品；上市后；變更備案；標準化研究；實踐探索
drugs; post-marketing; record changes; standardized research; practical exploration
近年來，全球醫(yī)藥科技及產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，新技術、新產(chǎn)品、新業(yè)態(tài)、新模式層出不窮。盡管我國藥品從監(jiān)管科學到科學監(jiān)管取得了積極進展，但與醫(yī)藥技術和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展相比，藥品監(jiān)管科學系統(tǒng)性研究和關鍵技術的短板仍有凸顯[1]。藥品上市后變更是監(jiān)管部門和業(yè)界高度關注的熱點問題。為加強藥品上市后變更管理，2021 年1 月國家藥監(jiān)局出臺《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[2]（以下簡稱《變更辦法》），國家藥監(jiān)局藥審中心相繼發(fā)布有關技術指導原則，為規(guī)范開展藥品上市后變更管理提供了工作指南。
但是，《變更辦法》及相關技術指導原則未能囊括所有已上市藥品變更情形，在具體實施過程中存在某些變更分類模糊，如《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》中變更前后質(zhì)量“不產(chǎn)生明顯影響的/ 不產(chǎn)生影響的/基本不產(chǎn)生影響的”在具體品種不同情形的適用性上藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）、資料審查人員及監(jiān)管檢查人員之間可能有不同理解，可能存在持有人變更水平參差不齊、資料審查人員標準尺度把握不一致、監(jiān)管人員檢查重點不統(tǒng)一等問題。這是藥品監(jiān)管部門和業(yè)界高度關注和亟需解決的問題。
因此，藥品上市后變更備案標準化研究具有迫切的研究需求。筆者參考國外相對成熟的變更管理體系，選擇具有代表性的變更情形，力求建立分類明確、職責清晰、程序規(guī)范的變更管理標準化備案申請?zhí)顖篌w系、標準化備案申報資料體系、標準化備案資料審查體系和標準化分級分類監(jiān)管聯(lián)動體系，希望能指導持有人規(guī)范變更、少走彎路，同時助力監(jiān)管部門科學高效地監(jiān)管，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
1、國內(nèi)外藥品上市后變更管理簡介
1.1 美國
美國建立了以法規(guī)為基礎并結合藥品科學技術和風險管理原則的變更管理體系，在藥品上市前和上市后對變更實行分類明確、職責清晰、程序規(guī)范的差異化全生命周期管理模式。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 基于上市后變更對藥品有效性和安全性相關因素產(chǎn)生不良影響的風險等級， 將上市后變更劃分為重大變更、中等變更、微小變更，并遞交監(jiān)管程度不同的報告，即事先批準補充申請（PAS）、即時生效補充申請（CBE-0/CBE-30）和年度報告（AR）3 種形式[3-4]。
同時，F(xiàn)DA 頒布了一系列技術指導原則， 指導企業(yè)分別在藥品臨床試驗期、藥品上市申請和藥品上市后對變更進行分級并開展相關研究。例如， 與藥品上市后變更相關的指導原則：《已批準的NDA 或ANDA 變更指南（ 修訂版1）》[Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA(Revision 1)]、《已批準的NDA或ANDA 變更指南常見問答》（Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA: Questions and Answers）、《可在年度報告中報告的CMC 已批準的生產(chǎn)變更指南草案》（Guidance for Industry CMC Postapproval Manufacturing Changes Reportable in Annual Reports DRAFT GUIDANCE）等。針對不同劑型發(fā)布的變更指導原則包括速釋口服固體制劑、緩釋口服固體制劑及非無菌半固體制劑的擴大規(guī)模和上市后變更等[4-9]。
1.2 歐盟
歐盟的藥品注冊管理制度隨著歐盟的發(fā)展而發(fā)生變化。歐盟是由多個歐洲國家組成的聯(lián)盟體， 為了減少成員國內(nèi)部重復的藥品審評工作， 統(tǒng)一審評標準，歐盟設立便利、快速的審評體制，靈活的注冊模式和廉潔的審評模式。針對藥品上市后變更管理， 歐盟主要有如下法律法規(guī)：歐洲議會和歐盟理事會指令2009/53/EC《藥品上市許可的變更》、歐盟委員會法規(guī)EC/1234/2008《關于人用藥和獸藥上市后變更的審查》、歐盟委員會法規(guī)EC/712/2012《關于人用藥和獸藥上市后變更的審查》（ 即EC/1234/2008 法規(guī)的修訂）。目的是建立一個簡單、清晰和更靈活的法律框架，處理醫(yī)藥產(chǎn)品批準后變更，進而更高水平地保護公眾健康。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的上市后變更管理程序與FDA 基本相似，依據(jù)變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的可能性將變更分類劃分為Ⅰ A、Ⅰ B和Ⅱ類變更[10-11]。
1.3 中國
在我國藥品審評審批制度改革之前，我國藥品上市后變更的法規(guī)體系較不完善，上市后變更監(jiān)管存在一些弊端。但隨著改革的推進，藥品上市后變更的監(jiān)管理念逐步與國際接軌，監(jiān)管制度不斷完善[12]。我國涉及藥品變更的法律為《藥品管理法》《疫苗管理法》。部門規(guī)章為《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《變更辦法》，并配套出臺了《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》等指導原則來指導持有人開展藥品上市后的變更研究[13-16]。
《變更辦法》是我國首部專門針對藥品上市后變更設置的規(guī)范性文件，一方面鼓勵持有人運用新生產(chǎn)技術、新方法、新設備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量；另一方面，堅決貫徹習近平總書記對于藥品監(jiān)管工作“四個最嚴”的要求，規(guī)范藥品變更行為和變更監(jiān)管，嚴厲打擊非法變更，落實持有人主體責任，保障人民群眾用藥安全。在藥品上市后變更管理方面，我國充分借鑒了歐美上市后變更管理思路，引入了根據(jù)風險進行變更管理的理念，同時體現(xiàn)了與國際接軌的監(jiān)管思路。中國、美國、歐盟對藥品上市后變更均是按照變更的程度和風險等級劃分管理要求，并分別設立了相應的遞交途徑、審批時限和變更實施原則。我國將變更級別分為重大變更、中等變更、微小變更。據(jù)統(tǒng)計，《變更辦法》實施以來有31 個省級藥品監(jiān)管部門發(fā)布了《藥品上市后變更備案管理實施細則》或溝通交流工作程序等配套文件[17]。
2、藥品上市后變更備案面臨的機遇與挑戰(zhàn)
2.1 新機遇：藥品監(jiān)管新形勢、新要求使藥品上市后變更常態(tài)化
近年來，我國藥品監(jiān)管國際化進程在不斷提速，繼2017 年6 月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH） 后，2021 年9 月，國家藥監(jiān)局正式申請啟動藥品檢查合作計劃（PIC/S）預加入程序。持有人制度的實施進一步優(yōu)化了資源配置并與國際接軌。結合國際化醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展、國際化科學監(jiān)管需求和持有人制度帶來的新機遇，需要運用ICH、FDA、EMA 指導原則和PIC/S相關質(zhì)量管理規(guī)范等科學監(jiān)管工具[18-20]，建立藥品上市后變更備案標準化體系，為推動我國藥品監(jiān)管能力提升貢獻智慧。
2.2 新挑戰(zhàn)：藥品變更備案壓力更大、要求更高
2.2.1 藥品監(jiān)管部門面臨的壓力
一是公示時限緊的壓力?！蹲兏k法》規(guī)定的備案均為告知性備案，備案部門應自備案完成之日起5 日內(nèi)公示，時限壓力大。二是類別判定難的壓力。由于藥品研發(fā)新技術發(fā)展和其生命周期管理的復雜性，《變更辦法》及其相關指導原則無法囊括所有已上市藥品變更情形。對于指導原則尚不明確的變更情形，在如何科學分類、有效防控風險這方面的壓力是巨大的。三是審查資料多的壓力。在持有人制度下，品種流轉激活，變更需求多且不收費，導致企業(yè)遞交大量變更備案資料。
2.2.2 持有人面臨的壓力
在制藥行業(yè)里，隨著新設備、新技術、新科技成果陸續(xù)落地應用，藥物研發(fā)能力和已上市藥品的質(zhì)量不斷提高。作為變更研究的主體，持有人應及時主動追蹤先進的技術要求，主動開展變更研究，在變更中不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量[21]。當發(fā)生變更時，持有人應當全面掌控變更的起因、過程及結果，實現(xiàn)藥品的全生命周期管理[22]。在變更過程中，持有人可能會存在轉讓品種能否按受讓的工藝生產(chǎn)、如何確保藥品質(zhì)量可控、如何開展變更研究等諸多疑惑，質(zhì)量管理基礎薄弱的持有人尤其是由經(jīng)營企業(yè)新轉型的持有人，對變更研究不清楚、不知所措、無從下手。
3、藥品上市后變更備案標準化研究與實踐探索
如何科學地研究分析變更？如何有效地防控變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的風險？這是藥品監(jiān)管部門和業(yè)界高度關注和亟需解決的問題。筆者堅持問題導向，借鑒國內(nèi)外相對成熟的變更管理體系，選擇具有代表性的變更情形，通過信息研究及歸納整理、案例分析、實證研究。力求建立四大標準化體系破解變更備案四大難題，希望能指導持有人規(guī)范變更、少走彎路，助力監(jiān)管部門和業(yè)界更科學地進行變更管理，促進藥品監(jiān)管和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
3.1 以填報規(guī)范化破解公示信息不完整的問題
《變更辦法》實施以來，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站新的“境內(nèi)生產(chǎn)藥品備案信息公示”僅顯示企業(yè)“備案申請內(nèi)容”，不再顯示“備案結論”。由于目前各省級藥品監(jiān)管部門均未發(fā)布指導企業(yè)如何規(guī)范、完整地填報備案申請內(nèi)容的指南，再加上不同企業(yè)變更研究、理解水平參差不齊，部分企業(yè)變更填報內(nèi)容不規(guī)范、信息不完整，導致公示內(nèi)容不被認可，甚至影響招標采購，造成產(chǎn)品上市銷售困難。為方便申請人規(guī)范合理、簡便快捷地填報備案申請內(nèi)容，讓申請人少走彎路，通過建立標準化備案申請?zhí)顖篌w系，以填報規(guī)范化破解公示信息不完整的問題。
筆者在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站“境內(nèi)生產(chǎn)藥品備案信息公示” 公開數(shù)據(jù)中選擇中國化藥企業(yè)TOP100 排行榜中的前50 家企業(yè)、中國中藥企業(yè)TOP100 排行榜中的前50 家企業(yè)、中國生物醫(yī)藥企業(yè)TOP20 的企業(yè)及2022年生物制品行業(yè)上市企業(yè)研發(fā)投入總額排行榜TOP50 的企業(yè)進行備案內(nèi)容的檢索，共整理出化學藥品變更備案事項595 條（表1），中藥變更備案事項233 條（表2），生物制品變更備案事項192條（表3）。以此為基礎，進行分類、提煉，形成化學藥品、中藥、生物制品的各種變更情形的填報示例。
筆者在調(diào)研分析、討論《藥品上市后變更申報內(nèi)容填報模塊》時，廣泛征求藥品監(jiān)管部門、科研院校、行業(yè)協(xié)會、持有人、生產(chǎn)企業(yè)等多方建議，盡可能闡述清楚變更情形， 同時又能尊重、保護企業(yè)商業(yè)秘密， 具體示例以化學藥品的變更原料藥、輔料、包材供應商為例。筆者通過統(tǒng)計， 發(fā)現(xiàn)有3 種表述方式， 其中“ 僅列出擬新增的供應商名稱”最多，占比67.0%（表4）。經(jīng)調(diào)研分析、討論后，建議在備案內(nèi)容中明確擬新增或變更的供應商名稱即可， 無需列出登記號和變更前原有供應商名稱。不推薦“ 明確擬新增供應商名稱及其登記號” 的原因是：同一廠家同一原料藥可能有不同工藝的不同登記號，持有人在申報資料中將相關研究情況說明清楚即可，不公示原料藥登記號不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，且尊重企業(yè)的商業(yè)秘密。另外，在企業(yè)的檔案資料中有原有供應商的情況， 此次變更重點是新增供應商情況， 因此， 可不列原有供應商名稱。
3.2 以申報模板化破解企業(yè)研究不充分的問題
目前，《變更辦法》及相關技術指導原則未能囊括所有已上市藥品變更情形，在具體實施過程中存在某些變更分類模糊，某些變更驗證評估要求不明確，持有人、資料審查人員及監(jiān)管檢查人員可能有不同理解，存在持有人變更研究水平參差不齊、企業(yè)研究不充分的問題。
為指導持有人科學、合規(guī)開展變更研究，厘清研究思路，根據(jù)《變更辦法》及相關技術指導原則有關要求，筆者組織開展藥品變更模塊化文件體系建設研究，中藥、化學原料藥、化學藥制劑備案類變更見圖1 和圖2。引導企業(yè)在備案類變更藥學研究工作中有模板可借鑒，指導持有人科學、合規(guī)開展變更研究， 厘清研究思路， 提高備案質(zhì)量和效率。
3.3 以要點標準化破解資料審查尺度不一致的問題
根據(jù)《變更辦法》要求，自備案完成之日起30 日內(nèi)完成對備案資料的審查。須建立標準化備案資料審查體系， 用于指導審查人員科學、合規(guī)開展藥品上市后變更備案資料審查工作，厘清資料審查要點， 規(guī)范資料審查行為， 以標準化備案資料審查體系破解資料審查尺度不一致的問題。
筆者對中藥、化學原料藥、化學藥制劑等備案類變更資料分別制定了相應的資料審查模塊，指導審查人員科學、合規(guī)開展藥品上市后變更備案資料審查工作。通過明確適用范圍、審查依據(jù)及審查要點，指導審查人員在備案類變更資料審查過程中，遵循科學、合規(guī)的要求，避免認識上的混淆、審查上的缺漏，防范變更風險，提高備案質(zhì)量和效率。建立了各審查模塊統(tǒng)一化、標準化的共性審查要點，以化學藥制劑變更工藝備案資料審查要點為示例（圖3），保證了審查標準的一致性?？芍笇彶槿藛T緊扣要點，提高審查效率。
3.4 以信息智能化破解備案監(jiān)管聯(lián)動不暢通的問題
《變更辦法》及其相關指導原則未囊括所有已上市藥品變更情形，而變更情形和問題復雜，事中事后監(jiān)管脫節(jié)、信息不聯(lián)動、沒有形成監(jiān)管合力問題，需建立標準化分級分類監(jiān)管聯(lián)動體系，以標準化分級分類監(jiān)管聯(lián)動體系破解備案監(jiān)管聯(lián)動不暢通的問題。
筆者對《變更辦法》和相關技術指導原則中已明確、未明確和不能確定的多種中等變更情形，基于上市后變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風險，運用ICH 有關指導原則和PIC/S 相關質(zhì)量管理規(guī)范等科學監(jiān)管工具，將藥品上市后中等變更分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3 種類型，從研究工作要求、風險等級劃分、事中事后監(jiān)管關注度、檢查頻次、動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、現(xiàn)場抽驗等多個維度分別給出對應的監(jiān)管措施，以期實現(xiàn)提高監(jiān)管效能、防控藥品安全風險（圖4）。研究小組按照中藥、化學原料藥和化學藥制劑三大板塊，梳理了相應的中等變更分級評估清單，建立了藥品變更分類風險評估指標體系和上市后監(jiān)管聯(lián)動體系， 分別給出200 余條相應監(jiān)管建議措施。充分發(fā)揮智慧藥監(jiān)作用，將藥品備案信息在藥品注冊、生產(chǎn)監(jiān)管、檢查等系統(tǒng)互聯(lián)互通，定期組織召開跨部門風險研判會商會，強化精準檢查，及時糾正研究、驗證不充分或分類不當?shù)淖兏?，切實消除變更相關風險隱患（圖5）。
4、結 論
4.1 準確把握變更管理的“變”與“不變”
時刻堅守變更管理的“不變”。一是以人民為中心不變。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的終極目標是把公眾健康擺在經(jīng)濟利益的前位。二是藥品的安全、有效和質(zhì)量可控不變。從《藥品管理法》到《疫苗管理法》，從《藥品注冊管理辦法》到《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，再到《變更辦法》，安全性、有效性和質(zhì)量可控性的要求高度一致，不斷強化變更管理的資料審查、日常檢查和有因檢查，抓牢質(zhì)量這個關鍵。三是法治精神不變。要利劍高懸，加大對變更管理違法違規(guī)行為的打擊力度，用最嚴厲的處罰維護法律的尊嚴。
主動適應變更管理的“變”。一是理念觀念要變。強化系統(tǒng)觀念和落實“放管服”的理念，不斷優(yōu)化服務，拿出更多變更管理的實招硬招，釋放出藥品監(jiān)管和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的活力和動力。二是方式方法要變。主動作為，完善有關程序，優(yōu)化交流方式方法，打通溝通交流“最后一公里”，使企業(yè)真正懂變更、會變更、能變更。三是能力水平要變。以新姿態(tài)、新能力、新水平來適應新要求、邁步新征程，系統(tǒng)學習、綜合提升、全面聯(lián)動，不斷完善藥品上市后變更監(jiān)管體系，最大限度釋放監(jiān)管效能，切實滿足人民群眾的健康需求 [22]。
4.2 強化變更事中事后監(jiān)管
強化變更事中事后監(jiān)管，做好變更現(xiàn)場檢查非常重要。資料審查為現(xiàn)場檢查提供線索，現(xiàn)場檢查為資料審查彌補不足。
嚴查“為什么要變”?，F(xiàn)場檢查不僅要關注表面原因，更要關注深層次原因。為什么要變，出發(fā)點是什么，是否以犧牲質(zhì)量的變更來提高利潤，特別是關鍵人員的質(zhì)量意識和履職情況如何，能否科學判斷變更類型，風險防控能力如何。
嚴查“變了什么”。關注是否有大化小、小化了，是否報小做大，是否隨意變更。要特別注意與現(xiàn)場一線操作人員進行深入的交流，通過問細節(jié)、問流程，善提問、抓細節(jié)，努力了解真實、具體、完整的變更情況。
嚴查“怎么變的”。要關注變更研究做了哪些，是否充分、科學，記錄和數(shù)據(jù)是否真實、完整、可追溯，記錄是誰做的、怎么做的、做得怎么樣，特別要注重用系統(tǒng)思維、全鏈條思維來檢查。
嚴查“變后怎么樣”。變更申請后的穩(wěn)定性考察情況如何，市場抽檢和不良反應情況如何，特別關注通過一致性評價和集采品種的變更后質(zhì)量情況。
4.3 進一步健全完善變更備案標準化體系
筆者團隊在中國藥品監(jiān)督管理研究會的支持下，初步建立四大標準化體系破解變更備案四大難題：一是建立標準化備案申請?zhí)顖篌w系，以填報規(guī)范化破解公示信息不完整的問題。二是建立標準化備案申報資料體系，以申報模板化破解企業(yè)研究不充分的問題。三是建立標準化備案資料審查體系，以要點標準化破解資料審查尺度不一致的問題。四是建立標準化分級分類監(jiān)管聯(lián)動體系，以信息智能化破解備案監(jiān)管聯(lián)動不暢通的問題。通過建立變更備案標準化體系，指導持有人規(guī)范變更、少走彎路，同時助力監(jiān)管部門科學高效地監(jiān)管，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
引用本文
陸才洋,萬順,李超,劉平安*,曾令貴*.藥品上市后變更備案標準化研究與實踐探索[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023(9):22-31.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
