微片是指經(jīng)壓片機壓制而成的直徑小于3mm的微型片劑，在臨床效果上與微丸類似，一般為多單元型制劑。本文主要從開發(fā)改良型新藥的角度出發(fā),對微片的臨床應用價值進行分析，為微片的研發(fā)立項提供參考。
一、微片的優(yōu)勢：
1.大多數(shù)藥物的吸收主要在小腸上部(十二指腸)，藥物要到達小腸必須經(jīng)過胃。因此，藥物吸收取決于胃排空時間。如果胃排空太快，藥物可能無法吸收到所需的水平，或者如果排空太慢，藥物可能與胃內(nèi)容物混合，被食物吸收，從而影響吸收。與普通口服固體制劑相比，微片尺寸較小，很容易通過幽門不依賴于胃排空。所以微片比普通大小的藥片更有利于減少個體內(nèi)和個體間的變化。從這一點上來說對于胃排空影響較大的藥物可以考慮開發(fā)成微片。
2.微片尺寸較小，劑量調(diào)節(jié)比較方便，對于吞咽困難的老年人和兒科患者可提高用藥依從性且。此外，兒童有時會咀嚼片劑導致藥物大量釋放，普通片劑可能會引起毒性，每個微片劑量有限，咀嚼不會產(chǎn)生大量藥物釋放。用藥安全性大大提高。相比于液體制劑，微片穩(wěn)定性更高，便于儲存和攜帶。因此，適合將老年和兒科給藥的片劑、液體制劑等開發(fā)成微片。
3. 對于局部刺激性藥物，微型片劑的刺激性作用較單片制劑明顯降低。
4. 可以靈活組合給藥，滿足不同的臨床需求。例如，在一項研究中，Butler等人在一種最終的膠囊產(chǎn)品中填充了九種含有三種微片:速釋微片、靶向上部小腸釋放藥物的遲釋微片和靶向下部小腸釋放藥物的遲釋微片。此外，膠囊可以僅填充微片，也可以填充微片與顆粒組合物、微片和粉末混合物等。
5.與微丸相比，制備工藝更為簡單，不需要使用溶劑，且較微丸均一性更好。
二、微片的類型：
結(jié)合微片的上述優(yōu)勢及臨床需求，以下總結(jié)了一些開發(fā)可能性較大的微片類型。
1. 小兒微片
糖漿、片劑和膠囊是兒童常用的劑型。糖漿是液體劑型，劑量可以根據(jù)病人的需要而改變。但液體劑型存在化學、物理和微生物不穩(wěn)定、需要掩味等問題。普通片劑體積較大，吞咽和劑量調(diào)整都比較困難。有時為了方便服用，藥片必須被掰碎，這會導致一些藥片失去活性。微片克服所有這些問題，比片劑、糖漿、膠囊等其他劑型更容易被兒童接受。
2. 胃滯留微片
胃滯留片的作用是使藥物在胃中長時間釋放。一般來說，為了使片劑漂浮在胃腸道液體中，需要在片劑中加入氣體生成劑。當這些藥片與食物接觸時會產(chǎn)生二氧化碳，產(chǎn)生的氣體被困在可膨脹的水膠體中，這使得藥片漂浮并留在胃里。在普通的片劑中，由于用于漂浮的聚合物含量高，所以藥物負載量低。在微片中，人們可以使用碳酸氫鈉或碳酸鈣(氣體產(chǎn)生劑)涂層，或用Eudragitb包衣代替配方中使用的可膨脹聚合物，以增加藥物負荷。
3. 口腔崩解微片
口崩片在口腔中快速分解(1-3分鐘)，不需要咀嚼，也不需要水。由于口崩片在口腔中溶解或分解，藥物將部分溶解在靠近味蕾的地方?？谇粌?nèi)的愉悅味道對病人的接受度至關重要。除非藥物無味或沒有不良味道，否則應使用掩味技術(shù)。掩味技術(shù)還應與口崩片配方兼容。微片可以最大程度地對藥物進行包裹，減少不良味道。此外，由于口崩片被設計為具有快速崩解時間，因此通常需要最大化片劑孔隙度以確保片劑快速吸水。然而，口崩片是對水分極為敏感的藥物，要求包裝材料具有高阻隔的特性。同時，大的孔隙率會導致口崩片強度下降，不能擠壓，需要包裝材料具有一定的挺度和平整度，不適合包裝在傳統(tǒng)的泡罩或瓶子。Stoltenberg等人研究了氫氯噻嗪口腔崩解微片?？箟簭姸却笥? N，脆性低(<1%)，模擬潤濕試驗時間短(<5 s)。因此，口腔崩解微片在不減少片劑孔隙度的情況下也不需要特別的包裝。
4. pH響應微片
人體胃腸道的pH值差異很大(胃1.5-3.0，小腸上部，即十二指腸4.0-5.0，小腸下部，即空腸和回腸6.5-7.5，結(jié)腸5.6-6.9)。當藥物在特定部位吸收增加時，需要pH控制藥物釋放;這可以通過涂上pH響應釋放聚合物(如Eudragit)來實現(xiàn)。一般來說，可以使用微丸包衣，然后將其放入膠囊中，以在所需的ph值下實現(xiàn)所需的釋放。但是，對于微丸來說，在包衣之前控制尺寸和尺寸分布是很重要的。為了獲得可重復性的結(jié)果，需要理想的微丸尺寸和窄的粒度分布，這是很難實現(xiàn)的。與微丸相比，微片表面光滑，更加易于制造和包衣，可以獲得均勻的尺寸，因此每個單元的變化較小。所以，微片可以作為微丸的替代品。
5. 雙相微片
雙相微片包括兩部分:快速釋放部分和緩慢釋放部分。一般來說，傳統(tǒng)的緩控釋劑型延緩了治療性全身水平的藥物釋放，不能提供快速起效。而速釋制劑可以快速起效，但不能提供更長的作用持續(xù)時間。雙相釋放系速釋部分可以快速達到需要濃度，緩釋部分可以維持恒定的血藥濃度。適合這類給藥的候選藥物包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、降壓藥、抗組胺藥和抗過敏。因為可以減少重復給藥。
6. 其他給藥途徑微片
為了克服各種眼部給藥系統(tǒng)的缺點，微型片劑作為一種新的劑型可用于眼部給藥。眼用微型片劑是直徑為2至4毫米的黏合劑片劑，其藥物釋放可能通過侵蝕外層發(fā)生，也可能通過將片劑滴入后轉(zhuǎn)化為凝膠形式發(fā)生。眼部微片的優(yōu)點是:1. 提高生物利用度2. 延長釋藥時間3.減少給藥次數(shù)4. 最小化全身系統(tǒng)副作用5. 準確的劑量6. 延長了保質(zhì)期7. 不含防腐劑，從而減少敏感性反應的風險。研究人員已經(jīng)證明了微片用于治療細菌性角膜炎和結(jié)膜炎的化合物眼部遞送的潛力。
生物膠粘劑微型片劑可用于陰道給藥，給藥時間長、劑量準確。在微片中，劑量被分成多個單位，在陰道內(nèi)均勻分布，提高陰道上皮的覆蓋率。生物膠粘劑微片通過膨脹形成微凝膠起作用，從而以可控的方式釋放藥物。因此，通過使用生物粘合劑聚合物，可以實現(xiàn)最大的生物利用度。例如：Marianne Hiorth等人制備了用于子宮頸癌光動力治療的己基氫氯酸銨(HAL)生物膠粘劑微型片。
三、已上市微片
以下總結(jié)了一些國外上市微片品種：
四、總結(jié)
微片由于其易吞咽、劑量靈活、可控的釋藥速率等優(yōu)勢已成為口服固體制劑改良新藥的一種新研發(fā)方向，從目前國外上市的微片來看基本集中于兒科給藥和緩釋給藥。然而，由于微片的質(zhì)量和體積都遠遠小于普通片，在制粒的質(zhì)量、壓片填充控制和壓力控制等方面要求較高，對設備的要求也較高。2023年9月，CDE發(fā)布《微型片劑（化學藥品）藥學研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》為更好地指導企業(yè)進行研究微片提供了依據(jù)和支持。目前國內(nèi)申報微片制劑的有華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司巰嘌呤微片，北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司氫氯噻嗪微片和拉莫三嗪微片。此外，多家給藥裝置供應商相繼推出微片精確分配給藥裝置。不僅可以幫助患者和護理人員準確地獲得劑量所需的確切數(shù)量微片，還可以保障在計數(shù)之前片劑不與外界的接觸，有效降低污染的風險。相信隨著生產(chǎn)技術(shù)和包裝技術(shù)發(fā)展，越來越多的產(chǎn)品可以開發(fā)成微片制劑，給患者帶來更多的選擇。
參考文獻：
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