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中藥3.1類古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑的注冊申報

嘉峪檢測網(wǎng) 2023-10-30 08:41

目前，中藥經(jīng)典名方項目已有兩個廠家的品種成功獲批上市，江蘇康緣藥業(yè)的苓桂術(shù)甘顆粒（國藥準(zhǔn)字C20220002）和吉林敖東洮南藥業(yè)的枇杷清肺顆粒（國藥準(zhǔn)字C20230001）分別于2022年12月、2023年7月獲批。

經(jīng)檢索藥品審評中心網(wǎng)站，目前已申報受理的古代經(jīng)典名方尚有芍藥甘草顆粒、一貫煎顆粒、溫經(jīng)湯顆粒、濟川顆粒、桃紅四物湯顆粒、苓桂術(shù)甘湯顆粒。

古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑屬于中藥注冊分類新藥3.1類，免臨床直接申報上市，對于生產(chǎn)企業(yè)而言，經(jīng)典名方項目的開發(fā)投入適宜，研發(fā)周期短，獲批后能迅速上市，且目前政策支持力度大,在化藥項目普遍立項艱難的時期，尤顯得難能可貴。

筆者就經(jīng)典名方的政策與項目現(xiàn)狀，梳理了該類項目的申報要點，供業(yè)界同仁參考。

一、古代經(jīng)典名方的定義

《中華人民共和國中醫(yī)藥法》第三十條“古代經(jīng)典名方，是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑” 【1】。2017年3月中醫(yī)藥管理局國中醫(yī)藥辦科技函〔2017〕38號文件《古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍與遴選原則》（征求意見稿），經(jīng)典名方的遴選范圍界定為：1911年前出版的古代醫(yī)籍【2】。

另外，經(jīng)典名方中應(yīng)不含劇毒、大毒藥材，所涉藥材均有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；制法、劑型、給藥途徑、日用飲片量等均與古代醫(yī)籍一致（湯劑可制成顆粒劑）；功能主治應(yīng)采用中醫(yī)術(shù)語表述，與古代醫(yī)籍一致；使用范圍不包括傳染病、孕嬰等特殊人群。

二、申請人

依據(jù)《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》第四條，“經(jīng)典名方制劑的注冊申請人（以下簡稱申請人）應(yīng)當(dāng)為在中國境內(nèi)依法設(shè)立，能夠獨立承擔(dān)藥品質(zhì)量安全等責(zé)任的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并應(yīng)當(dāng)符合國家產(chǎn)業(yè)政策有關(guān)要求。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制劑等完整的生產(chǎn)能力，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求【3】”可見經(jīng)典名方的申請人應(yīng)為國內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，且需具備品種全線生產(chǎn)能力。按上市許可持有人制度進行委托生產(chǎn)古代經(jīng)典名方目前尚不可行。

經(jīng)典名方的研究開發(fā)與生產(chǎn)，以藥材研究、飲片炮制為起始，是否具備品種全線生產(chǎn)能力，需申請人全面考察衡量。一致性一直是中藥質(zhì)量控制的難點，單純依靠終端標(biāo)準(zhǔn)檢驗有很大的局限性。開發(fā)經(jīng)典名方項目，申請人應(yīng)建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個過程需與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”對比研究。

三、國家公布關(guān)鍵信息

古代經(jīng)典名方的研發(fā)，其處方組成、藥材基原、藥用部位及炮制、日用飲片量、功能主治、給藥途徑均應(yīng)與國家中醫(yī)藥管理局、國家藥監(jiān)局發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致。

2018年4月國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布古代經(jīng)典名方目錄（第一批）100首【4】，2022年9月發(fā)布了《古代經(jīng)典名方目錄（第二批兒科部分）》7首【5】。

2023年9月1日，國家中醫(yī)藥管理局和國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于印發(fā)<古代經(jīng)典名方目錄（第二批）>的通知》【6】，公布了漢族方劑93首、藏藥方劑34首、蒙藥方劑34首、維藥方劑38首、傣藥方劑18首。連同第一批及第二批兒科部分，總計發(fā)布經(jīng)典名方目錄324首。

截止2023年9月4日，古代經(jīng)典名方目錄（第一批）100首中，已正式發(fā)布經(jīng)典名方關(guān)鍵信息3批，共計57首；另外發(fā)布了第二批兒科部分7首方劑的關(guān)鍵信息，總計64首。詳見附件1。

四、多階段溝通

2018年的《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》，經(jīng)典名方的注冊申報為兩報兩批，即物質(zhì)基準(zhǔn)與制劑上市分兩次申報。2020年《中藥注冊分類及申報資料要求》發(fā)布，明確經(jīng)典名方復(fù)方制劑實行一次申報審批。

因經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)研究十分關(guān)鍵，如未達到審評要求，可能造成后續(xù)研究均無法符合上市要求。因此，藥審中心于2023年7月發(fā)布《關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)意見（征求意見稿）》。意見提出，在經(jīng)典名方研究的幾個關(guān)鍵階段，即基準(zhǔn)樣品研究基本完成后、制備工藝確定后/開展毒理研究前、申請上市許可前等研發(fā)關(guān)鍵節(jié)點，建議申請人與藥審中心進行溝通交流。

五、專家審評

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑由專家進行技術(shù)審評。國家藥監(jiān)局、中醫(yī)藥管理局共同組建古代經(jīng)典名方專家審評委員會，對經(jīng)方的審評提供技術(shù)支持和決策建議。2022年4月公布了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑專家審評委員會委員名單（第一批），包含兩院院士、國醫(yī)大師等委員共計155名。

調(diào)研已上市的兩個經(jīng)典名方產(chǎn)品，苓桂術(shù)甘顆粒歷經(jīng)兩次申報，分別于2022年1月17日、2022年10月1日受理，于2022年12月27日獲批。枇杷清肺顆粒于2023年1月28日受理，于2023年7月26日獲批。由兩個產(chǎn)品的審評時限可知經(jīng)典名方的審評審批相對于其他中藥類別，審批較快。

六、僅需藥學(xué)、安全性研究，無需進行藥效研究、臨床試驗

目前藥審中心已公布的關(guān)于經(jīng)典名方的指導(dǎo)原則共4項，2020.11.11發(fā)布的《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》、2021.8.31發(fā)布的《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、2021.10.15發(fā)布的《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑說明書撰寫指導(dǎo)原則（試行）》和2023.7.25發(fā)布的《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。尚在征求意見的指導(dǎo)原則有3項，包括2021.10.15《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑毒理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、2021.11.5《國家中醫(yī)藥管理局科技司關(guān)于公開征集古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證研究資料的通知》、2023.7關(guān)于公開征求《關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)意見（征求意見稿）》意見的通知。

根據(jù)經(jīng)典名方相關(guān)指導(dǎo)原則，古代經(jīng)典名方的研究內(nèi)容匯總見下表1。

▲表1-古代經(jīng)典名方研究內(nèi)容

研究項目	研究內(nèi)容	備注
藥材	a) 藥材基原與藥用部位與關(guān)鍵信息一致； b) 多基原藥材一般應(yīng)固定一種基原； c) 藥材資源評估； d) 產(chǎn)地應(yīng)在道地產(chǎn)區(qū)和/或主產(chǎn)區(qū)，對不少于 3 個產(chǎn)地≥15 批次藥材進行質(zhì)量研究，確定藥材產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、生長年限、采收期、產(chǎn)地加工及質(zhì)量要求等信息。 e) 以確定的藥材進行飲片研究； f) 完善藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。	/
飲片	a) 飲片的炮制規(guī)格應(yīng)與關(guān)鍵信息一致； b) 藥典或地方炮制規(guī)范收載的，按相關(guān)規(guī)定炮制，明確工藝參數(shù)； c) 尚未收載，依據(jù)古籍及藥典炮制規(guī)范研究，明確工藝參數(shù)； d) 明確炮制用輔料的種類、用量和標(biāo)準(zhǔn)。 e) 建立完善飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。	/
基準(zhǔn)物質(zhì)	a) 基準(zhǔn)樣品應(yīng)與關(guān)鍵信息一致； b) 古籍僅為“水煎服”時參照《醫(yī)療機構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》并結(jié)合具體情況，確定制備工藝； c) 一般為煎液、濃縮浸膏或干燥品，原則上不加輔料； d) 可采用低溫濃縮、冷凍干燥或其他適宜方法，并選擇適宜的容器、貯存條件，保證穩(wěn)定性； e) ≥ 15 批樣品 f) 應(yīng)固定炮制、前處理、煎煮、濾過、濃縮、干燥等工藝參數(shù)（范圍），重點關(guān)注濾過、濃縮、干燥等對質(zhì)量的影響； g) 根據(jù)結(jié)果確定煎液得量和干膏率范圍； h) 質(zhì)量研究：采用專屬性鑒別、干膏率、浸出物/總固體、多指標(biāo)成份的含量、指紋/特征圖譜等進行整體質(zhì)量評價，表征質(zhì)量； i) 干膏率的波動范圍一般不超過均值的±10%，指標(biāo)成份的含量波動范圍一般不超過均值的±30%。	/
制劑工藝研究	a) 工藝路線、給藥途徑和劑型應(yīng)與關(guān)鍵信息一致；湯劑可制成顆粒劑； b) 根據(jù)生產(chǎn)實際與比較研究，制劑和基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量應(yīng)基本一致（干膏率、浸出物/總固體、指標(biāo)成份含量、指紋/特征圖譜等）； c) 商業(yè)規(guī)模工藝驗證，確定生產(chǎn)工藝。	/
制劑質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究	a) 原則上處方中各藥味應(yīng)在制劑質(zhì)量控制中體現(xiàn)； b) 指紋/特征圖譜一般以相似度或特征峰相對保留時間、相對峰面積等為檢測指標(biāo)； c) 應(yīng)研究建立多個藥味的含量測定方法； d) 應(yīng)研究與安全性相關(guān)（包括內(nèi)源性毒性成份和外源性污染物）的質(zhì)量控制方法； e) 合理制定制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：指紋/特征圖譜應(yīng)明確相似度、相對保留時間等，浸出物/總固體、含量測定等應(yīng)確定上下限。定量檢測項的限度波動范圍應(yīng)與基準(zhǔn)樣品一致。	/
相關(guān)性研究	a) 采用指標(biāo)成份的含量、指紋/特征圖譜等指標(biāo)，對中試規(guī)模以上的中間體、制劑及所用藥材、飲片進行相關(guān)性研究，并與基準(zhǔn)樣品進行質(zhì)量對比，說明生產(chǎn)全過程的量質(zhì)傳遞情況； b) 根據(jù)研究結(jié)果確定藥材、飲片、中間體、制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控指標(biāo)，合理確定其波動范圍。	/
穩(wěn)定性	a) 生產(chǎn)規(guī)模加速6月+長期18月；可在加6+長6時提交申報，審評過程中滾動提交后續(xù)穩(wěn)定性； b) 確定有效期與貯藏條件。	/
安全性	a) 單次給藥毒性試驗：一種動物； b) 重復(fù)給藥毒性試驗：通常先進行一種動物，發(fā)現(xiàn)明顯毒性再進行第二種動物； c) 處方含毒性藥材，應(yīng)進行兩種動物重復(fù)給藥毒性試驗； d) 按臨床給藥途徑及期限確定給藥途徑、期限； e) 兒童人群，應(yīng)進行幼齡動物重復(fù)給藥毒性試驗； f) 受試物對生殖系統(tǒng)具有不良影響或具有潛在的致癌性風(fēng)險，需追加特殊毒性試驗，鼓勵溝通交流。	征求意見
藥效研究	免	/
臨床試驗	免	/

七、前景分析

目前已受理的古代經(jīng)典名方大多為2020年公布關(guān)鍵信息的第一批7首方劑中的品種，22年公布關(guān)鍵信息的25首方劑中，僅芍藥甘草顆粒、濟川煎兩首有廠家申報受理，23年發(fā)布的兩批32首方劑中，尚無申報受理。對于經(jīng)典名方的開發(fā)，歸納總結(jié)了各類影響因素，進行了簡單的SWOT分析供大家參考，見表2。

▲表2-古代經(jīng)典名方開發(fā)SWOT分析

優(yōu)勢	劣勢
1.國家政策支持，審評審批支持； 2.國家公布關(guān)鍵信息，項目背景清晰，臨床價值明確； 4.無需進行臨床試驗，直接申報上市； 5.無需進行藥效學(xué)研究，安全性研究的要求低； 6.湯劑可開發(fā)為顆粒劑，具備劑型優(yōu)勢； 7.目前僅生產(chǎn)企業(yè)可作為申請人申報，中藥生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)經(jīng)典名方有先天優(yōu)勢； 8.開發(fā)投入適宜，批準(zhǔn)周期短，風(fēng)險可控。	1.大多數(shù)企業(yè)研究開發(fā)經(jīng)驗較少、人才不足； 2.缺乏具備成功開發(fā)經(jīng)驗的CRO； 3.關(guān)鍵信息公開，難以形成知識產(chǎn)權(quán)壁壘，潛在競爭對手多； 4. 需建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，確保藥品的一致性，當(dāng)前中藥企業(yè)多數(shù)不具備 5.功能主治為中醫(yī)證候描述，西醫(yī)難以理解
機會	威脅
1.國家已公布目錄324首； 2.國家已公布關(guān)鍵信息4批，64首； 3.僅批準(zhǔn)2個品種、受理6首方劑，仍有大量品種尚未申報受理，有很大開發(fā)機會； 4.首家研發(fā)并溝通交流，可形成審評優(yōu)勢，并可通過對產(chǎn)品的深入研究，對后入者形成一定的技術(shù)門檻； 5.進入醫(yī)保目錄，市場潛力巨大。	1.難以形成知識產(chǎn)權(quán)壁壘，進入者門檻低； 2.藥材價格波動大，成本難以控制；

以上僅代表個人觀點，歡迎業(yè)界討論交流。

參考文獻

【1】《中華人民共和國中醫(yī)藥法》20161226

【2】國家中醫(yī)藥管理局辦公室關(guān)于對“古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍和遴選原則”征求意見的通知【國中醫(yī)藥辦科技函〔2017〕38號國中醫(yī)藥辦科技函〔2017〕38號】20170308

【3】國家藥品監(jiān)督管理局，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（2018年第27號）20180601

【4】國家中醫(yī)藥管理局，國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》的通知20180413

【5】國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第二批兒科部分）》的通知【國中醫(yī)藥科技函〔2022〕180號】20220914

【6】國家中醫(yī)藥管理局，國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于印發(fā)《古代經(jīng)典名方目錄（第二批）》的通知【國中醫(yī)藥科技函〔2023〕159號】 20230901

附件1

已公布關(guān)鍵信息古代經(jīng)典名方的目錄

序號	名稱	來源&索引
1	苓桂術(shù)甘湯	20201111關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》的通知關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》的通知 (nmpa.gov.cn)
2	溫經(jīng)湯
3	一貫煎
4	桃紅四物湯
5	升陷湯
6	枇杷清肺飲
7	二冬湯
8	桃核承氣湯	20220927國家中醫(yī)藥管理局辦公室國家藥品監(jiān)督管理局綜合和規(guī)劃財務(wù)司關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（25首方劑）》的通知國家中醫(yī)藥管理局辦公室國家藥品監(jiān)督管理局綜合和規(guī)劃財務(wù)司關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（25首方劑）》的通知 (natcm.gov.cn)
9	芍藥甘草湯
10	半夏瀉心湯
11	真武湯
12	黃芪桂枝五物湯
13	瓜蔞薤白半夏湯
14	大建中湯
15	麥門冬湯
16	溫膽湯
17	小續(xù)命湯
18	開心散
19	當(dāng)歸飲子
20	瀉白散
21	清心蓮子飲
22	羌活勝濕湯
23	當(dāng)歸補血湯
24	地黃飲子
25	清金化痰湯
26	金水六君煎
27	濟川煎
28	清肺湯
29	保元湯
30	半夏白術(shù)天麻湯
31	易黃湯
32	宣郁通經(jīng)湯
33	異功散	20230531國家中醫(yī)藥管理局綜合司國家藥品監(jiān)督管理局綜合司關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（“異功散”等兒科7首方劑）》的通知【國中醫(yī)藥綜科技發(fā)〔2023〕2號】國家中醫(yī)藥管理局綜合司國家藥品監(jiān)督管理局綜合司關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（“異功散”等兒科7首方劑）》的通知 (nmpa.gov.cn)
34	瀉黃散
35	白術(shù)散
36	消乳丸
37	蘇葶丸
38	人參五味子湯
39	清寧散
40	竹葉石膏湯	20230728國家中醫(yī)藥管理局綜合司國家藥品監(jiān)督管理局綜合司關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（“竹葉石膏湯”等25首方劑）》的通知【國中醫(yī)藥綜科技函〔2023〕154號】國家中醫(yī)藥管理局綜合司國家藥品監(jiān)督管理局綜合司關(guān)于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（“竹葉石膏湯”等25首方劑）》的通知 (nmpa.gov.cn)
41	麻黃湯
42	小承氣湯
43	當(dāng)歸四逆湯
44	桂枝芍藥知母湯
45	半夏厚樸湯
46	百合地黃湯
47	枳實薤白桂枝湯
48	厚樸地黃湯
49	當(dāng)歸建中湯
50	槐花散
51	升陽益胃湯
52	當(dāng)歸六黃湯
53	厚樸溫中湯
54	玉女煎
55	保陰煎
56	化肝煎
57	固陰煎
58	清骨散
59	達原飲
60	沙參麥冬湯
61	完帶湯
62	身痛逐瘀湯
63	五味消毒飲
64	散偏湯

來源：注冊圈

中藥3.1類古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑的注冊申報

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