隨著科技的進步，新的技術(shù)、設(shè)備、新的科技成果越來越多的應(yīng)用在藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域，對藥品研發(fā)和已上市藥品的質(zhì)量提升起到了重要作用，由此帶來的藥品生產(chǎn)過程中的變更是生產(chǎn)常態(tài)，也是客觀必然。生物藥研發(fā)過程中是允許對工藝過程或參數(shù)等進行優(yōu)化的，這種優(yōu)化不只存在于臨床開發(fā)階段，在藥物上市后也是會經(jīng)常發(fā)生的。但是對于這種變化所引入的安全性和有效性風(fēng)險需要謹慎評估。無論蛋白藥物還是細胞治療，藥學(xué)變更后的可比性研究都不是一項簡單的任務(wù)?？杀刃匝芯康暮诵哪康氖谴_認變更前的非臨床和臨床數(shù)據(jù)適用于變更后的產(chǎn)品。本文主要就非臨床和臨床橋接研究進行概述（藥學(xué)可比性研究不在本文討論之列）。
生產(chǎn)工藝改變是不可避免的
通常來講，生產(chǎn)工藝變更越早其實越好，最好出現(xiàn)的是低風(fēng)險變更。但實際情況是，工藝變更既有低風(fēng)險也有高風(fēng)險，變更發(fā)生在藥物開發(fā)過程中，也發(fā)生在藥物上市以后（Process changes happened anytime and anywhere）。分享幾個變更的案例可能更容易理解一些。
1）重組蛋白：Shingrix（Herpes Zoster Vaccine）
本品主要發(fā)生的藥學(xué)變更內(nèi)容包括：生產(chǎn)規(guī)模擴大、表達工藝優(yōu)化使抗原表達量提高、純化工藝優(yōu)化使抗原收率增加、增加pH處理步驟確保病毒充分清除、增加原液-45℃長期穩(wěn)定性研究、生產(chǎn)場地變更。關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究采用工藝變更后樣品開展。
2）抗體：Ilumetri（Tildrakizumab）
本品臨床研究期間，平行開發(fā)了商業(yè)批原液生產(chǎn)工藝。工藝一的原液用于非臨床研究。工藝一經(jīng)生產(chǎn)規(guī)模放大后轉(zhuǎn)移到新的設(shè)施生產(chǎn)。新生產(chǎn)的產(chǎn)品用于臨床Ⅰ、Ⅱ期研究。目前還未涉及到工藝改變，依然使用的工藝一。不過，后續(xù)對工藝一進行了改良，形成了工藝二。工藝二較工藝一的區(qū)別主要包括：WCB代替了MCB、column changes、制劑處方變更等。關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究采用工藝二生產(chǎn)的樣品開展。
3）單抗：Bavencia（Avelumab）
這個產(chǎn)品主要經(jīng)歷了兩套生產(chǎn)工藝。工藝A的樣品用于非臨床和早期臨床研究。工藝A優(yōu)化后形成工藝B。最初Avelumab的制劑是10 mg/mL，灌裝8mL，用于非臨床研究、臨床Ⅰ/Ⅱ期研究。為了支持產(chǎn)品商業(yè)化，開發(fā)了更高濃度20 mg/mL的制劑，該制劑通過工藝B生產(chǎn)的原液所得，并用于后續(xù)所有Ⅲ期臨床研究，與擬上市制劑是一致的。
以上列舉的是臨床研究階段藥學(xué)工藝的變更。上市后藥學(xué)變更也是很常見的。據(jù)統(tǒng)計，2014年10月以后EMA上市的29個單抗，申請了超過400個上市后生產(chǎn)工藝變更。以藥王Humira為例，自2003年EMA批準上市以來，前后經(jīng)歷了20次生產(chǎn)工藝變更，包括擴大生產(chǎn)規(guī)模、增加新的生產(chǎn)設(shè)施、improvement in process controls and robustness等。
藥學(xué)變更隨之出現(xiàn)的問題就是變更前后的可比性研究。針對這一問題的指南包括ICH Q5E，Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process。
對于工藝變更可比性研究，最先需要做的是判定工藝變更的風(fēng)險等級（Level of risk by type of process change）。風(fēng)險等級大小直接決定了需要開展的實驗或驗證的數(shù)量。低風(fēng)險等級的變更，有的可能只需要書面說明合理性，并不需要開展具體實驗研究。高風(fēng)險等級可能意味著需要開展大量產(chǎn)品表征、穩(wěn)定性研究，甚至可能的臨床研究。下圖是個風(fēng)險等級的簡單示意圖。
風(fēng)險等級的劃分有時是有主觀成分在內(nèi)的。因此，不同監(jiān)管機構(gòu)EMA、FDA、WHO對風(fēng)險等級進行了約定。對風(fēng)險的稱謂略有不同，但代表的意義類似。比如對于重大風(fēng)險變更，F(xiàn)DA稱為prior approval supplement，即需要監(jiān)管機構(gòu)批準后方能執(zhí)行，EMA則稱為TypeⅡ變更，按數(shù)字進行級別劃分，WHO與FDA則類似。對于中等風(fēng)險變更，F(xiàn)DA稱為changes being effected in 30days，即需要等監(jiān)管機構(gòu)30天進行批復(fù)，EMA則稱為TypeⅠB變更。對于低風(fēng)險等級變更，F(xiàn)DA稱為annual report，即年度備案，EMA則稱為TypeⅠA變更。具體哪些改變屬于重大風(fēng)險等級，內(nèi)容較多，可自行翻閱EMA、FDA、WHO相關(guān)指南。我國CDE依據(jù)風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度由高到低分為：重大變更、中等變更、微小變更三大類。
可比性研究通常是分級逐步開展。首先是質(zhì)量對比，如果依然存有擔(dān)憂，則進行非臨床對比，如果還不能解決，則進行臨床研究，如下圖所示。
可比性研究受研發(fā)進程、分析方法適用性、對工藝和藥物的認知程度等影響。早期臨床試驗階段，可比性研究通常不如上市后的廣泛。因此藥學(xué)變更可分為臨床試驗期間變更和上市后變更兩部分。
臨床試驗期間藥學(xué)變更
某些可能對臨床試驗產(chǎn)生重大影響的變更，僅藥學(xué)研究可能不足以評估變更帶來的影響，還需要考慮開展非臨床研究和/或臨床橋接研究，如新主種子批變更、特殊輔料變更、延長減毒活疫苗生產(chǎn)用毒種代次、重新亞克隆篩選等?！杜R床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》對臨床試驗期間，對安全性有潛在重大影響的生物制品藥學(xué)變更事項有詳細介紹，可自行翻閱。
另外，如果可比性研究結(jié)果顯示藥學(xué)變更對臨床試驗的安全性或有效性可能產(chǎn)生負面影響（如改變免疫原性、產(chǎn)生新雜質(zhì)等），或當(dāng)僅用藥學(xué)分析數(shù)據(jù)無法排除變更可能對有效性和安全性的負面影響時，可能需要包括PK/PD和毒理數(shù)據(jù)在內(nèi)的非臨床研究，甚至需要進行變更前后的臨床橋接研究（參見：臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則）。
已上市生物制品藥學(xué)變更
《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，若變更前后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究足以證明可比，則無需對變更后產(chǎn)品實施非臨床和/或臨床研究。但當(dāng)特定質(zhì)量屬性與安全性和有效性之間的關(guān)系尚未確定，且觀察到變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量屬性存在差異的情況下，應(yīng)實施非臨床和/或臨床橋接性或確證性研究。非臨床和/或臨床研究的方式和程度應(yīng)結(jié)合藥學(xué)可比性的結(jié)果、對產(chǎn)品性質(zhì)了解的知識水平、已完成的相關(guān)非臨床和/或臨床研究數(shù)據(jù)以及該藥物的用途，基于具體問題具體分析的原則來確定。鼓勵通過藥學(xué)與非臨床的方式開展變更研究，若在此基礎(chǔ)上仍無法證明可比性，應(yīng)進一步考慮進行臨床研究。
某些對生物制品可能產(chǎn)生重大影響的變更，如新主種子批重大變更、特殊制劑的關(guān)鍵輔料變更等，應(yīng)考慮開展非臨床和/或臨床橋接研究。
《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》第五部分對生物制品常見變更類型及技術(shù)要求有詳細列表說明，針對哪些變更需要非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)支持也有介紹，內(nèi)容較多，可自行對號入座，不再贅述。簡單講，大部分重大變更如表達載體變更、主種子批變更、主細胞庫變更、工作種子批變更、培養(yǎng)基成分變更、動物源/非動物源材料變更、變更生產(chǎn)廠房/廠房/生產(chǎn)線、替換工藝過程控制參數(shù)和范圍限度、刪除工藝過程控制參數(shù)和范圍限度、放寬范圍限度、制劑濃度變更、制劑體積變更、變更制劑處方中輔料組成或濃度、替換原有輔料、去除輔料、佐劑濃度變化等，應(yīng)考慮進一步開展非臨床和/或臨床的橋接研究。當(dāng)然，有些變更還要甄別藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)是否不足以支持變更可比性。
但其實現(xiàn)有指南還是有些局限性，只針對哪些變更需要非臨床或臨床數(shù)據(jù)支持，但對于具體需要哪些非臨床試驗或臨床試驗是沒有約定的，只是提示根據(jù)藥學(xué)變更前后差異，決定非臨床或臨床試驗的數(shù)量，是只開展PK研究，還是PK/PD研究，或是毒理研究，并未做太多說明。ICHQ5E的2.5部分有簡單介紹非臨床和臨床的考慮，但也比較籠統(tǒng)。CDE藥理毒理學(xué)部孫濤老師在2014年一篇文章《橋接研究在藥物非臨床研究與評價中的應(yīng)用》中提到，針對不同的情況，橋接研究的思路和重點有一定差異，但通常是以藥動學(xué)比較研究為先導(dǎo)和主線的。所以，PK研究往往是要做的。但由于生物制品藥學(xué)變更復(fù)雜多樣，CDE鼓勵按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關(guān)要求，通過溝通交流途徑，就預(yù)期的變更類別、可比性方案和研究內(nèi)容等與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通，特別是對于擬進行重大變更的產(chǎn)品。
最后分享一個最近信達生物剛發(fā)表的《Comparability strategy and demonstration for post-approval production cell line change of a bevacizumab biosimilar IBI305》，屬于已上市生物制品變更細胞株。當(dāng)然，這肯定屬于重大變更了。其開展的非臨床和臨床研究如下。
非臨床橋接的內(nèi)容與藥學(xué)工藝變更的階段、變更的大小密切相關(guān)，但藥學(xué)工藝變更通常又是無法避免的。先確定變更階段，是臨床階段還是已上市階段。再確定變更級別，是重大變更、中等變更、還是微小變更，結(jié)合FDA、ICH、EMA、NMPA的具體指導(dǎo)原則，對號入座，確定變更對非臨床及臨床研究的影響，再制定具體的橋接研究計劃。當(dāng)然，指南通常只提供大的框架和思路，詳細研究計劃可以跟監(jiān)管機構(gòu)或業(yè)內(nèi)同行、專家討論、溝通。
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