目的：分析國(guó)外客戶對(duì)我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量審計(jì)過(guò)程中所關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容，總結(jié)我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在客戶質(zhì)量審計(jì)中存在的問(wèn)題，提出解決這些問(wèn)題的方法，為原料藥生產(chǎn)企業(yè)積極應(yīng)對(duì)國(guó)外客戶審計(jì)提供有價(jià)值的建議。
方法：以我國(guó)某原料藥生產(chǎn)企業(yè)接受國(guó)外客戶GMP審計(jì)為例，分析該企業(yè)在客戶質(zhì)量審計(jì)中存在的問(wèn)題，對(duì)問(wèn)題剖析后提出相應(yīng)的解決措施和建議。
結(jié)果與結(jié)論：該原料藥生產(chǎn)企業(yè)在國(guó)外客戶質(zhì)量審計(jì)中涉及的缺陷項(xiàng)目主要分布在質(zhì)量管理、物料管理、工藝設(shè)備、廠房與設(shè)施、文件、生產(chǎn)管理和驗(yàn)證等方面。企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)自檢，積極參與國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)GMP認(rèn)證工作，從而不斷提高自身質(zhì)量管理水平。
原料藥（Active Pharmaceutical Ingredients， API）是生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，也是制劑中的有效成分，其質(zhì)量直接關(guān)系到制劑的質(zhì)量。長(zhǎng)期以來(lái)，原料藥一直是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)重要的出口支柱之一。目前，中國(guó)已成為全球原料藥生產(chǎn)和出口第一大國(guó)，可生產(chǎn)1500多種化學(xué)原料藥，產(chǎn)能達(dá)200多萬(wàn)噸，約占全球產(chǎn)量的1/5以上[1]。隨著我國(guó)原料藥出口的快速增長(zhǎng)和國(guó)外客戶的增加，以及藥品市場(chǎng)全球化趨勢(shì)的進(jìn)一步發(fā)展，越來(lái)越多的國(guó)外客戶開始注重對(duì)其原料藥供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì)，并將原料藥供應(yīng)商管理納入其企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理范疇。
國(guó)外客戶的質(zhì)量審計(jì)團(tuán)隊(duì)一般由一人至多人組成，主要來(lái)自其審計(jì)或質(zhì)量部門，根據(jù)所采購(gòu)原料藥情況，有時(shí)會(huì)加派其采購(gòu)、生產(chǎn)、研發(fā)人員一同參與審計(jì)。審計(jì)一般為期1~2天，根據(jù)所采購(gòu)原料藥以及所依據(jù)各國(guó)GMP規(guī)范的不同，審計(jì)重點(diǎn)也有所不同，但一般都會(huì)依據(jù)ICH Q7A，涵蓋GMP六大體系：質(zhì)量管理系統(tǒng)、設(shè)備設(shè)施、物料管理、生產(chǎn)管理、包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)以及實(shí)驗(yàn)室管理[2]，檢查內(nèi)容主要包括供應(yīng)商的廠房、生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、組織機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)管理人員、文件記錄、質(zhì)量控制等[3]，以考查原料藥生產(chǎn)廠家是否具備供應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的能力。
國(guó)外客戶質(zhì)量審計(jì)從所購(gòu)買的產(chǎn)品出發(fā)，通過(guò)檢查該產(chǎn)品從物料接收環(huán)節(jié)到成品銷售環(huán)節(jié)來(lái)評(píng)估原料藥生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系，以此判定其是否為合格供應(yīng)商。對(duì)于檢查依據(jù)，國(guó)外客戶審計(jì)多以ICH Q7A為依據(jù)，結(jié)合各國(guó)GMP法規(guī)，對(duì)我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)。
一方面歐美國(guó)家制藥企業(yè)囿于固有觀念對(duì)中國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝的受控性和生產(chǎn)記錄的真實(shí)性普遍抱有懷疑態(tài)度，另一方面國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)也存在質(zhì)量管理不規(guī)范、質(zhì)量控制觀念薄弱的問(wèn)題，質(zhì)量管理依舊是我國(guó)眾多出口企業(yè)較為薄弱的環(huán)節(jié)，造成國(guó)內(nèi)很多原料藥生產(chǎn)企業(yè)盡管已經(jīng)通過(guò)了FDA、EDQM等官方機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)且注冊(cè)成功，但多數(shù)國(guó)外制劑廠家還是規(guī)定要定期對(duì)原料藥供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)[4]。因此，總結(jié)我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在客戶質(zhì)量審計(jì)中存在的問(wèn)題，提出解決這些問(wèn)題的方法，同時(shí)發(fā)現(xiàn)自身不足，不斷完善質(zhì)量管理體系，提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于我國(guó)原料藥出口企業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展具有至關(guān)重要的意義。
1、國(guó)外客戶審計(jì)的主要內(nèi)容
國(guó)外客戶質(zhì)量審計(jì)一般分為現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)和文件審計(jì)兩部分，為期1~2天，根據(jù)所采購(gòu)原料藥以及所依據(jù)各國(guó)GMP規(guī)范的不同，審計(jì)重點(diǎn)也有所不同，但一般都會(huì)依據(jù)ICH Q7A，涵蓋GMP六大體系。原則上，客戶是按照從起始物料到最終產(chǎn)品的原料藥生產(chǎn)順序進(jìn)行檢查，但是根據(jù)環(huán)境條件和客戶審計(jì)代表的習(xí)慣及專業(yè)背景不同，檢查有可能從生產(chǎn)的任何一個(gè)工序開始。檢查的重點(diǎn)：機(jī)構(gòu)與人員、廠房和設(shè)施、工藝設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)管理、文件等[5]。與對(duì)藥品制劑廠家的GMP審計(jì)不同，一般歐洲藥監(jiān)機(jī)構(gòu)不會(huì)對(duì)非無(wú)菌原料藥廠家進(jìn)行除有因檢查以外的GMP檢查，其只對(duì)制劑廠商進(jìn)行GMP檢查，而制劑廠商應(yīng)自行進(jìn)行原料藥供應(yīng)商審計(jì)，將原料藥供應(yīng)商管理納入其企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理范疇。
1.1現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)
1.1.1 物料管理
客戶對(duì)倉(cāng)儲(chǔ)的檢查內(nèi)容主要包括原材料的倉(cāng)儲(chǔ)管理和質(zhì)量控制，成品、包材、標(biāo)簽的倉(cāng)庫(kù)管理，以確保進(jìn)廠的原材料符合要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并得到良好的儲(chǔ)存。產(chǎn)品倉(cāng)儲(chǔ)要求分區(qū)明確（分為待驗(yàn)區(qū)、合格區(qū)、不合格區(qū)）、標(biāo)識(shí)明確。對(duì)于原材料堆放及發(fā)放要求符合“先進(jìn)先出”原則，對(duì)原材料包裝容器上的貼簽（包括取樣簽、待驗(yàn)簽、放行簽）尤為重視。除此之外，倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境控制（包括溫濕度控制及蟲鼠防治）也是客戶關(guān)注較多的部分，國(guó)外客戶審計(jì)關(guān)注的重點(diǎn)是看成品區(qū)溫濕度控制是否有24小時(shí)在線監(jiān)控設(shè)備，如出現(xiàn)溫濕度超標(biāo)情況，是否有迅速的處理流程。
1.1.2 生產(chǎn)管理
對(duì)于生產(chǎn)工序執(zhí)行情況的確認(rèn)，客戶首先通過(guò)車間陪同人員的介紹了解基本生產(chǎn)工序，查看重點(diǎn)操作崗位上的原始記錄，并與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的實(shí)際運(yùn)行情況核對(duì)。由于原料藥的生產(chǎn)涉及多步反應(yīng)，工藝較復(fù)雜，客戶一般重點(diǎn)關(guān)注對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的最后一步，即在潔凈區(qū)內(nèi)開展的后期精制、干燥、混粉、微分、包裝等步驟。
1.1.3 廠房、設(shè)備和設(shè)施
一般來(lái)說(shuō)客戶對(duì)生產(chǎn)車間廠房、設(shè)備、設(shè)施的先進(jìn)性不作過(guò)多要求，而重點(diǎn)關(guān)注下面幾個(gè)方面：廠房的清潔、通風(fēng)和防蟲防鼠措施；對(duì)潔凈區(qū)則要求廠房密閉性良好，室內(nèi)外保持適宜壓差；對(duì)設(shè)備管理，其中尤其重視設(shè)備（如反應(yīng)罐）狀態(tài)標(biāo)識(shí)，校驗(yàn)合格證的檢查；設(shè)備的清潔周期、清潔方法、清潔效果驗(yàn)證，以防止造成交叉污染。
1.1.4 質(zhì)量控制（QC）實(shí)驗(yàn)室
QC實(shí)驗(yàn)室一般是檢查的重點(diǎn)。客戶在檢查實(shí)驗(yàn)室的過(guò)程中會(huì)持續(xù)關(guān)注各個(gè)儀器的校驗(yàn)情況，同時(shí)還會(huì)查看有關(guān)設(shè)備儀器校驗(yàn)SOP和使用記錄、校驗(yàn)記錄及設(shè)備儀器是否貼有在有效期內(nèi)的校驗(yàn)合格證。對(duì)于化學(xué)藥品和試劑、溶液管理方面，客戶注重檢查化學(xué)品的使用管理（有效期、開始使用日期等）、配制試劑的標(biāo)簽（注明試劑名稱、配制日期、有效期、配制人簽字等）等。對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)和批留樣，客戶要查看穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的包裝和儲(chǔ)存方式是否與市售產(chǎn)品保持一致，穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫濕度條件、測(cè)定方法和原始記錄[5]。
1.2文件審計(jì)
文件系統(tǒng)能反映出一個(gè)企業(yè)質(zhì)量管理體系及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制水平，因此客戶審計(jì)時(shí)對(duì)文件系統(tǒng)的檢查往往較為細(xì)致[2]。對(duì)文件系統(tǒng)的審計(jì)一般針對(duì)文件的受控性、全面性、可追溯性、時(shí)效性來(lái)進(jìn)行。文件的檢查一般分為現(xiàn)場(chǎng)文件的檢查和文件系統(tǒng)的檢查。
現(xiàn)場(chǎng)文件的檢查主要針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)記錄進(jìn)行檢查，包括：現(xiàn)場(chǎng)操作記錄、設(shè)備日志等現(xiàn)場(chǎng)記錄是否及時(shí)填寫；記錄中是否出現(xiàn)偏差，出現(xiàn)偏差后相關(guān)人員是否按照相關(guān)制度進(jìn)行處理、解決；記錄的領(lǐng)取是否可控等。現(xiàn)場(chǎng)文件記錄應(yīng)保證是最新版本，如在現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)了不同版本或舊版本的文件，說(shuō)明文件的發(fā)放、收回管理出現(xiàn)了問(wèn)題[1]。
對(duì)于文件系統(tǒng)的檢查，主要關(guān)注驗(yàn)證資料、SOP及其相關(guān)記錄、批生產(chǎn)記錄等資料。驗(yàn)證資料主要包括廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝條件、清潔、檢驗(yàn)和水系統(tǒng)等。其中，工藝驗(yàn)證是審計(jì)過(guò)程中客戶重點(diǎn)檢查的對(duì)象，工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)中的設(shè)定值。對(duì)于非專用生產(chǎn)線的產(chǎn)品，清潔驗(yàn)證也是客戶審計(jì)中的重點(diǎn)。客戶審計(jì)一般都會(huì)對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行檢查，客戶會(huì)隨機(jī)或者按過(guò)去購(gòu)買物料的情況抽取2~3批批生產(chǎn)記錄進(jìn)行檢查。檢查過(guò)程會(huì)核對(duì)生產(chǎn)記錄是否和操作規(guī)程一致，參數(shù)記錄是否規(guī)范以及記錄是否完整。并以此為追溯線索，檢查相關(guān)物料檢測(cè)情況、設(shè)備使用維護(hù)記錄、清潔消毒記錄等。客戶會(huì)重點(diǎn)檢查每一個(gè)步驟的記錄上是否有操作者和復(fù)查人的簽字確認(rèn)，認(rèn)真檢查原始記錄填寫是否清晰、正確。
國(guó)外客戶GMP審計(jì)與我國(guó)GMP檢查存在一定的區(qū)別，具體如表1所示。
表1 國(guó)外客戶質(zhì)量審計(jì)與中國(guó)GMP檢查的區(qū)別
2、我國(guó)原料藥企業(yè)在國(guó)外客戶審計(jì)中暴露出的問(wèn)題
目前，國(guó)內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在接受國(guó)外客戶審計(jì)過(guò)程中普遍暴露出一些問(wèn)題，涉及設(shè)備設(shè)施、物料管理、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理體系。以2013-2014年筆者參與的我國(guó)某原料藥生產(chǎn)企業(yè)24次國(guó)外客戶GMP審計(jì)為例，其審計(jì)報(bào)告中涉及的缺陷項(xiàng)的主要分布情況見(jiàn)表2。
表2 我國(guó)某原料藥生產(chǎn)商2013-2014 年客戶審計(jì)缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)頻次統(tǒng)計(jì)
結(jié)合該企業(yè)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)檢索結(jié)果[8-9]以及與行業(yè)內(nèi)其他原料藥生產(chǎn)企業(yè)交流所得資料，在國(guó)外客戶審計(jì)中各個(gè)質(zhì)量管理環(huán)節(jié)涉及到的具體缺陷項(xiàng)目：
1）質(zhì)量管理：檢驗(yàn)用儀器、試劑、培養(yǎng)基、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品管理不到位；留樣與穩(wěn)定性研究不全面、不合理；年度質(zhì)量回顧報(bào)告不全面、OOS/OOT記錄不全面。
2）物料管理：物料分發(fā)記錄不完整，倉(cāng)儲(chǔ)庫(kù)房溫濕度記錄未定期整理備份。
3）設(shè)備：部分設(shè)備校驗(yàn)后未按規(guī)定發(fā)放校驗(yàn)合格證；部分設(shè)備未及時(shí)維修，或維護(hù)保養(yǎng)不到位；部分生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備未建立使用、維修、保養(yǎng)記錄，記錄不及時(shí)或內(nèi)容不全面。
4）廠房與設(shè)施：車間、設(shè)備不夠干凈整潔；生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)；物料存放區(qū)域面積偏小與生產(chǎn)規(guī)模不匹配；空調(diào)和水系統(tǒng)未按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，相關(guān)記錄內(nèi)容不全或記錄不符合文件規(guī)定[10]。
5）文件：我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)雖然都有建立本企業(yè)生產(chǎn)管理記錄文件系統(tǒng)，但大多數(shù)企業(yè)的文件系統(tǒng)并不是很詳細(xì)和規(guī)范[9]，主要表現(xiàn)在記錄填寫不規(guī)范、不及時(shí)；SOP內(nèi)容不完善；文件之間無(wú)法索引；文件歸檔不及時(shí)等。
6）生產(chǎn)管理：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)批記錄未按要求及時(shí)、規(guī)范填寫[9]；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)物料存放不規(guī)范；批生產(chǎn)記錄中未包含部分關(guān)鍵參數(shù)；部分操作間、設(shè)備、容器無(wú)狀態(tài)標(biāo)志或標(biāo)志內(nèi)容不全，部分操作間、設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志不能反映生產(chǎn)前后實(shí)際過(guò)程。
7）驗(yàn)證：中間體檢測(cè)方法未進(jìn)行驗(yàn)證；水系統(tǒng)驗(yàn)證未完全實(shí)施；部分生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器的驗(yàn)證資料不全，或未以文件形式歸檔保存；部分驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告等驗(yàn)證資料內(nèi)容不完整。
8）機(jī)構(gòu)與人員：雖然在表2中并未列出，但我國(guó)原料藥生產(chǎn)廠在機(jī)構(gòu)與人員部分面臨的問(wèn)題：培訓(xùn)制度執(zhí)行不到位，培訓(xùn)計(jì)劃未落實(shí)；培訓(xùn)內(nèi)容簡(jiǎn)單、不全面、針對(duì)性不強(qiáng)；培訓(xùn)檔案管理不規(guī)范，缺少相應(yīng)的培訓(xùn)記錄或記錄收集不完整[8,10-11]。
9）除以上普遍存在的問(wèn)題外，在近年來(lái)的客戶審計(jì)中還暴露出一些易于被忽略的細(xì)節(jié)問(wèn)題，如物料標(biāo)簽粘貼不牢；記錄簽字不規(guī)范；生產(chǎn)設(shè)備標(biāo)識(shí)不全，缺少產(chǎn)品名稱、批號(hào)、數(shù)量等。這些細(xì)小問(wèn)題，常會(huì)在客戶審計(jì)中暴露出來(lái)，積少成多，最終影響審計(jì)結(jié)果的判定。
3、積極應(yīng)對(duì)國(guó)外客戶質(zhì)量審計(jì)的方法
3.1加強(qiáng)自檢
加強(qiáng)自檢，是應(yīng)對(duì)外國(guó)客戶質(zhì)量審計(jì)的重要措施。以ICH Q7A及各國(guó)GMP規(guī)范為依據(jù)，從GMP質(zhì)量管理六大體系入手，充實(shí)人員，進(jìn)行有針對(duì)性培訓(xùn)，建立職業(yè)化檢查員隊(duì)伍[8]，定期組織公司級(jí)、部門級(jí)的自檢，發(fā)現(xiàn)缺陷立即整改，并跟蹤后續(xù)整改效果，提高GMP自檢水平，從而不斷完善自身質(zhì)量管理體系。在自檢過(guò)程中，還應(yīng)注重細(xì)節(jié)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的微小缺陷。對(duì)于非首次審計(jì)的客戶，在接受客戶審計(jì)之前還應(yīng)回顧上次的審計(jì)報(bào)告及對(duì)應(yīng)的糾正和預(yù)防措施（CAPA）報(bào)告，確定上次審計(jì)中提到的缺陷項(xiàng)是否已經(jīng)全部整改到位。
3.2積極參與國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)GMP認(rèn)證工作
由于我國(guó)GMP質(zhì)量體系和ICH Q7A及各國(guó)GMP規(guī)范有一定的區(qū)別，ICH Q7A 適用于無(wú)菌原料藥在滅菌前的步驟，針對(duì)不同類型品種的生產(chǎn)工藝，ICH Q7A規(guī)定了需要GMP管理的工藝范圍；而我國(guó)GMP一般適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，在原料藥附錄中著重對(duì)精致、干燥、包裝工藝的生產(chǎn)環(huán)境提出了要求[12]。除適用范圍外，ICH Q7A與我國(guó)GMP在人員、廠房與設(shè)施、物料、驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等方面均有所區(qū)別。各原料藥生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)進(jìn)行國(guó)外認(rèn)證，了解各國(guó)相關(guān)準(zhǔn)入法規(guī)，接受FDA、WHO等國(guó)際組織的檢查，可以不斷提高自身質(zhì)量管理水平，完善GMP體系，使企業(yè)自身的質(zhì)量管理水平不斷提高，達(dá)到提升產(chǎn)品質(zhì)量、建立品牌良好形象的目的。
4、結(jié)論
隨著近年來(lái)GMP管理體系的推廣與實(shí)施，原料藥出口企業(yè)的質(zhì)量體系在不斷的完善，但質(zhì)量管理仍是我國(guó)眾多原料藥出口企業(yè)較為薄弱且不夠重視的環(huán)節(jié)。加強(qiáng)自檢、積極做好國(guó)外認(rèn)證工作是原料藥生產(chǎn)企業(yè)不斷提高自身質(zhì)量體系水平和更好應(yīng)對(duì)國(guó)外客戶審計(jì)的重要方法。而在接受國(guó)外客戶質(zhì)量審計(jì)的過(guò)程中，我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)可以通過(guò)客戶提出的缺陷項(xiàng)不斷發(fā)現(xiàn)自身的不足，并在提交CAPA報(bào)告時(shí)進(jìn)行整改與完善，以使自身達(dá)到客戶質(zhì)量要求，從而形成長(zhǎng)期的采購(gòu)關(guān)系。除此之外，原料藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理人員在迎檢過(guò)程中，通過(guò)與客戶的溝通及技術(shù)交流，也是一個(gè)很好的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)。積極面對(duì)國(guó)外客戶的質(zhì)量審計(jì)，對(duì)于我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)不斷完善自身質(zhì)量體系具有至關(guān)重要的意義。
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本文作者祁洋洋，中國(guó)國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生有限公司，來(lái)源于中國(guó)藥事，僅供交流學(xué)習(xí)。
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