摘要
臨床定位是藥品在擬定目標(biāo)適應(yīng)證中預(yù)期的治療作用,臨床定位準(zhǔn)確是新藥研發(fā)成功和上市后臨床合理用藥的關(guān)鍵。在中藥新藥臨床定位時,需要從研究藥物、目標(biāo)疾病、已有治療措施和審評要求等維度評估合理性。臨床定位的方法與依據(jù)包括人用經(jīng)驗、中醫(yī)藥理論、基礎(chǔ)研究和臨床試驗等。以臨床價值為導(dǎo)向,選定合理的臨床定位,才能真正體現(xiàn)中藥的療效,提高中藥新藥的研發(fā)質(zhì)量和成功率。
《中藥新藥臨床研究一般原則》中指出，臨床定位是指中藥新藥在擬定目標(biāo)適應(yīng)證中預(yù)期的治療作用，該作用應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價值，可知臨床定位是新藥研發(fā)和上市后再評價中準(zhǔn)確評價臨床療效的關(guān)鍵，也對臨床合理用藥具有重要作用 。然而無論是中藥新藥研究還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申請，都有大量因臨床定位不當(dāng)而失敗的案例；已獲批中成藥或醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑也存在臨床定位寬泛等不當(dāng)情況 [1-2] 。臨床定位寬泛或不當(dāng)是影響中成藥臨床價值不能充分彰顯的重要原因之一，已有專家學(xué)者對中藥臨床定位的重要性與方法進(jìn)行系統(tǒng)研究，如商洪才等[3]基于循證醫(yī)學(xué)的理念，提出文獻(xiàn)評價-藥理研究-臨床經(jīng)驗分析法；王昕等[4]對臨床定位思考原則、考慮因素、研究步驟和方法進(jìn)行了論述；王志飛等[5]提出“三維四階”臨床定位關(guān)鍵技術(shù)。已有研究對中藥臨床定位具有指導(dǎo)意義，但主要是針對已上市品種再評價，本文對中藥新藥研發(fā)過程中臨床定位的重要性、考慮因素和定位方法進(jìn)行論述，以期有助于中藥新藥研發(fā)時的臨床定位選擇。
一、臨床定位的意義
1.1 臨床定位明確有利于臨床研究設(shè)計
臨床試驗是對臨床定位的探索或驗證，而臨床試驗設(shè)計源于預(yù)設(shè)的臨床定位。在臨床研究設(shè)計時，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定、療效評價指標(biāo)的選擇、療程的設(shè)置等均與臨床定位有關(guān)。以治療卒中的新藥研究為例，卒中包括缺血性卒中和出血性卒中；缺血性卒中的臨床定位又包括預(yù)防缺血性卒中發(fā)生或預(yù)防缺血性卒中再次發(fā)生的預(yù)防藥物，治療缺血性卒中發(fā)生后出現(xiàn)相關(guān)癥狀體征的治療藥物；治療藥物又可以分為急性期和恢復(fù)期治療；相關(guān)癥狀改善又包括神經(jīng)功能缺損引起的人體生理功能減退或抑郁焦慮等[6] 。因此，不能明確藥物的臨床定位，則臨床研究方案設(shè)計將無從著手。
1.2 臨床定位準(zhǔn)確有利于臨床價值體現(xiàn)
臨床價值的評估維度較多，但新藥臨床價值的核心是臨床優(yōu)勢。臨床優(yōu)勢的充分體現(xiàn)基于準(zhǔn)確的臨床定位，如果臨床定位不準(zhǔn)確，不僅不能充分體現(xiàn)藥物的臨床優(yōu)勢，甚至可能因為不能體現(xiàn)藥物應(yīng)有的治療作用而研發(fā)失敗。以中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘為例，當(dāng)定位于改善咳嗽癥狀時，療程可為7~14d，主要觀測指標(biāo)為咳嗽癥狀，評價指標(biāo)以咳嗽減輕所需要的時間為起效時間等；當(dāng)定位于控制疾病時，療程可在8~12周，評價指標(biāo)為減少復(fù)發(fā)的頻率等[7] 。如果臨床定位不準(zhǔn)確，則可能由于療程選擇不當(dāng)、主要評價指標(biāo)不合理等因素導(dǎo)致研究結(jié)果不能真實反映藥物應(yīng)有的療效價值。
1.3 臨床定位精確有利于市場差異競爭
“藥有個性之特長，方有合群之妙用 ”，不同組方的中成藥應(yīng)該在臨床定位、臨床特點(diǎn)和優(yōu)勢方面有其個性。張莉等[8]和肖揚(yáng)等[9]對藥物臨床試驗登記與信息公示平臺 (CDE)登記的中藥治療冠心病心絞痛的臨床試驗進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，雖然在研發(fā)階段的品種較多，但從研究設(shè)計分析，納入人群、評價指標(biāo)等方面重復(fù)性較高，治療冠心病的臨床定位相對集中，很難突出藥物作用特點(diǎn)，已上市心血管中成藥也存在適應(yīng)證寬泛、臨床定位不清的情況。臨床定位不精準(zhǔn)，一方面導(dǎo)致臨床醫(yī)生或患者選擇藥物時無所適從，另一方面可能導(dǎo)致醫(yī)生或患者用藥后效果不佳，對產(chǎn)品的銷售產(chǎn)生影響，同時也造成了資源的浪費(fèi)。
二、臨床定位的考慮維度
2.1 試驗藥物維度
藥物本身是臨床定位的載體，臨床定位的選擇首先要基于對藥物的分析，包括對藥物有效性和安全性的判斷、對用藥順應(yīng)性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評估等。有效性方面要評估選擇的定位是否能夠滿足臨床治療需求，與已有治療措施相比有何種優(yōu)勢。安全性方面要評估短期用藥和長期用藥是否風(fēng)險不同、毒理學(xué)研究是否支持長期用藥。順應(yīng)性方面要考慮劑型、用法用量是否影響用藥依從性。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面要評估患者負(fù)擔(dān)、醫(yī)保負(fù)擔(dān)等[10-11] ?？偠灾?，基于藥物維度評估時要對擬定的臨床定位進(jìn)行價值綜合性評價。
2.2 目標(biāo)疾病維度
疾病的發(fā)生發(fā)展和臨床表現(xiàn)大多是復(fù)雜的，很少有一個藥物可以解決一個疾病的所有問題或在治療疾病的各個方面都有優(yōu)勢。因此，藥物研發(fā)前或研發(fā)過程中需要逐步明確定位在治療何種疾病的哪個方面，例如：疾病的分類，如慢性阻塞性疾病的穩(wěn)定期或急性發(fā)作期；疾病的嚴(yán)重程度，如抑郁癥的輕度、中度或重度；疾病的干預(yù)環(huán)節(jié)，如預(yù)防性用藥還是治療性用藥；疾病的發(fā)展階段和癥狀特點(diǎn)，如普通感冒的發(fā)熱等癥狀或感冒后咳嗽；治療階段，是初治的患者還是其他治療后效果不佳仍需治療的患者等[12] 。
2.3 已有治療維度
中藥新藥的研發(fā)以臨床價值為導(dǎo)向，新藥研發(fā)是為了更好地滿足臨床需求，因此不僅要評價與安慰劑比較的安全性與有效性，還要評估與已有治療措施的優(yōu)劣，評估維度包括有效性、安全性、順應(yīng)性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等。有效性方面首先要評估是在其他治療措施的基礎(chǔ)上增效，還是單用試驗藥物，因為有些疾病的難治性或患者合并疾病的復(fù)雜性，聯(lián)合用藥增強(qiáng)療效或安全性是常見的治療方案，如抗腫瘤治療、抗幽門螺桿菌的三聯(lián)或四聯(lián)療法等，因此在中藥臨床定位時，根據(jù)疾病和藥物特點(diǎn)，也可以考慮在西藥治療的基礎(chǔ)上給予中藥治療。安全性方面要考慮與現(xiàn)有治療措施相比不良反應(yīng)發(fā)生率是否更低、患者耐受性是否更好、聯(lián)合用藥是否會增加不良反應(yīng)等。研發(fā)者可能會擔(dān)心聯(lián)合用藥是否會成為輔助用藥，這是源于對輔助用藥的誤解，中西藥聯(lián)用是臨床中成藥使用的常見方案，也是中西醫(yī)結(jié)合的重要體現(xiàn)，如果在研發(fā)階段證明聯(lián)合用藥的臨床優(yōu)勢會更有助于品種上市后銷售[13-14] 。
2.4 審評要求維度
因為中藥辨證論治的特點(diǎn)，臨床實踐中有時并不需要嚴(yán)格按照的西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)辨證論治原則即可處方用藥，患者獲益也常為主訴或主觀感受和癥狀體征的變化。因此，中藥常用于沒有規(guī)范疾病名稱或公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及缺乏公認(rèn)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的病證治療。但在新藥研發(fā)時，需要有明確、公認(rèn)的病證診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價標(biāo)準(zhǔn)，所以在臨床定位時，要考慮擬選擇的臨床定位是否有相關(guān)公認(rèn)的診療指南和診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外是否有相關(guān)新藥研發(fā)的指導(dǎo)原則，是否有相同臨床定位的藥物成功上市等。如擬定的臨床定位或選擇的評價指標(biāo)在新藥研發(fā)中較新穎，缺乏公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，則要通過專家論證、監(jiān)管部門溝通交流等形式達(dá)成共識，降低研發(fā)風(fēng)險[15-16] 。
三、臨床定位的方法與依據(jù)
3.1 人用經(jīng)驗挖掘
中藥新藥處方多來源于名老中醫(yī)經(jīng)驗方及醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等，具有廣泛的臨床應(yīng)用，因此規(guī)范收集人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)、分析其作用特點(diǎn)和臨床優(yōu)勢是中藥臨床定位的重要方法。人用經(jīng)驗來源包括病歷記錄數(shù)據(jù)和既往臨床研究數(shù)據(jù)，提高人用經(jīng)驗收集質(zhì)量有利于促進(jìn)中藥新藥研發(fā)。《中藥注冊管理專門規(guī)定》(征求意見稿) 規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)支持規(guī)范收集整理中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗資料的持續(xù)開展，并向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提交中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗收集整理與評估的年度報告，專門規(guī)定的實施可以促進(jìn)人用經(jīng)驗在臨床定位和中藥新藥研發(fā)中發(fā)揮更大作用。對于非醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，也可以在臨床診療過程中規(guī)范病歷書寫和豐富信息收集，形成醫(yī)案與病例系列的療效評價體系，用于臨床定位和療效評價 [17] 。
在既往的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑新藥轉(zhuǎn)化過程中發(fā)現(xiàn)，雖然有些制劑曾經(jīng)開展過一項或多項臨床研究，且研究相對規(guī)范，如采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照等，但研究結(jié)果并不能為Ⅲ期確證性臨床研究提供充分的支持，究其原因主要是：診斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范 , 多為臨床診斷而無相關(guān)客觀診斷證據(jù)；既往研究人群與新藥研究定位人群差異較大，如疾病嚴(yán)重程度、分型等不一致；療效評價指標(biāo)不充分或評價標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，如既往研究未對確證性研究擬定的主要療效評價指標(biāo)進(jìn)行評價、采用的有效率標(biāo)準(zhǔn)為自擬標(biāo)準(zhǔn)、源數(shù)據(jù)不支持深入分析等。楊忠奇等[18]發(fā)布的《中藥人用經(jīng)驗研究專家共識》系統(tǒng)論述了人用經(jīng)驗的研究方法和報告要求，有助于提高人用經(jīng)驗的質(zhì)量。
3.2 中醫(yī)藥理論推演
中醫(yī)藥理論是評價中藥新藥的重要依據(jù)之一，通過中醫(yī)藥理論可以初步判斷臨床定位是否合理。新藥研發(fā)的前提是明確理論基礎(chǔ)，陳光等[19] 提出三維N階理論厘清證候類中藥新藥的臨床定位及較病證結(jié)合新藥的理論優(yōu)勢，三維指從方藥干預(yù)模式(體質(zhì)、疾病、病機(jī)、癥狀緩解)、干預(yù)層次(陰陽，氣血津液、三焦、衛(wèi)氣營血、六經(jīng)，臟肪、經(jīng)絡(luò)，局部) 、方劑適應(yīng)證范圍(正治反治原則，寒熱溫涼性質(zhì)，作用位置、作用趨勢，潤燥軟堅動靜、作用力量緩急)3個方面評價可行性[19] 。中醫(yī)藥理論需要傳承，更需要創(chuàng)新，基于理論創(chuàng)新的中藥新藥研發(fā)也有諸多成功案例，如以絡(luò)病理論為指導(dǎo)研制的通心絡(luò)膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、芪藶強(qiáng)心膠囊均體現(xiàn)了調(diào)和營衛(wèi)氣血的用藥規(guī)律，并根據(jù)心血管病不同階段進(jìn)行分證用藥，以風(fēng)咳理論為指導(dǎo)研制的蘇黃止咳膠囊等藥品，都是基于中醫(yī)藥理論傳承創(chuàng)新產(chǎn)生的名優(yōu)中成藥[20-22] 。
3.3 基礎(chǔ)研究篩選
雖然人用經(jīng)驗和中醫(yī)藥理論是擬定臨床定位的重要方法，但在中西醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法建立能夠揭示、反映中藥作用特點(diǎn)的藥理學(xué)研究思路與方法，通過基礎(chǔ)研究評價中藥的有效性也是我國中藥藥理學(xué)科研人員努力的方向。中藥藥理學(xué)研究目前主要有2種基本思路 ，即“天然藥物”研究思路和中醫(yī)藥理論指導(dǎo)研究思路。前者將中藥作為普通天然藥物進(jìn)行成分分析并分離提取活性部位，鑒定結(jié)構(gòu)乃至人工合成，然后進(jìn)行藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒理學(xué)研究，再過渡到臨床研究?；A(chǔ)研究可以從以下3個方面進(jìn)行臨床定位篩選：①通過疾病模型藥效研究，選擇適應(yīng)證。 ②通過藥效比較研究，了解擬研發(fā)藥物的藥效強(qiáng)度，初步判斷成藥性 。③闡述擬研發(fā)藥物的優(yōu)勢特色[23]。臨床前藥效學(xué)研究為臨床有效性提供支持依據(jù)，應(yīng)探索和應(yīng)用符合中醫(yī)藥臨床特點(diǎn)的動物模型和與臨床定位相關(guān)的觀察指標(biāo)，在基礎(chǔ)研究時要考慮處方特點(diǎn)及臨床定位、核心模型與金指標(biāo)的選擇、陽性藥的選擇以及對優(yōu)勢、特點(diǎn)與臨床價值的評價，新藥必須在現(xiàn)有臨床環(huán)境及疾病干預(yù)路徑和手段中凸顯貢獻(xiàn)與核心價值[24- 25] 。
3.4 臨床研究確證
如果基于人用經(jīng)驗、中醫(yī)藥理論和基礎(chǔ)研究仍不能達(dá)到精準(zhǔn)臨床定位， 為開展確證性臨床研究提供依據(jù)，則需要充分進(jìn)行探索性臨床研究。中藥新藥探索性臨床試驗的目的廣泛，包括劑量探索、療程探索、證候探索、臨床作用特點(diǎn)和臨床優(yōu)勢探索等。在設(shè)計規(guī)范、質(zhì)控嚴(yán)格的探索性臨床試驗中，可以對初步效應(yīng)進(jìn)行評估，對臨床用藥直觀感受或人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的療效評價去偽存真 。根據(jù)需要探索的目的，可以開展一個或多個臨床研究，研究設(shè)計類型可以根據(jù)具體的適應(yīng)證和具體的臨床定位而定，采用觀察性研究或隨機(jī)對照試驗等[26-27] 。通過探索性臨床試驗和(或) 確證性臨床試驗選擇和驗證臨床定位，為審評審批提供依據(jù)是大多數(shù)中藥新藥研發(fā)的必由之路。
四、結(jié)語
臨床定位對于新藥研發(fā)和上市后合理用藥的重要性不言而喻，與化學(xué)藥物和生物制劑相比，中藥的臨床定位因其成分、靶點(diǎn)和作用機(jī)制的復(fù)雜性而不易從機(jī)制研究中獲得，但也因其具有中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)和人用經(jīng)驗的積累而在臨床定位時有更多的方法和途徑。中藥臨床定位需要考慮的因素和采取的方法不限于本文所述，但無論采取何種方法，只有以臨床價值為導(dǎo)向，選擇臨床診療合理、研究藥物適宜的臨床定位，才能真正體現(xiàn)中藥的療效，提高中藥新藥的研發(fā)質(zhì)量和成功率 。
參考文獻(xiàn)
[1]宋彩梅,劉炳林,薛委然,等.關(guān)于中藥臨床定位及療效評價體系和標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)研及思考[J] . 中國新藥雜志，2021,30 (10)：898—901.
[2]佟笑,陳玉文. 中藥新藥注冊申請未獲批準(zhǔn)原因分析[J]. 時珍國醫(yī)國藥,2017,28(9)：2268—2269.
[3]商洪才,張伯禮,李幼平.上市后中成藥再評價臨床定位的原則和方法—基于循證醫(yī)學(xué)的理念[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2008(9)：887—890.
[4]王昕,蘇霞,于杰,等.中藥上市后再評價的臨床定位與若干思考[J].中國中藥雜志,2011,36(20)：2893—2897.
[5]王志飛,謝雁鳴.中藥上市后“三維四階”臨床定位技術(shù)的構(gòu)想與實踐[J].中國中藥雜志,2021,46(8)：1967 —1972.
[6]劉炳林.中藥新藥治療卒中臨床試驗中關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)考慮[J].中國新藥雜志,2015,24(10)：1105— 1107,1127.
[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].(2017—12—27) [2022—07—02].https://www.cde.org.cn/zdyz/domes- ticinfopage？zdyzIdCODE= d5fa24388f2fbece29dfb3dcafd92a97.
[8]張莉,張俊華,鄭文科,等.上市后中成藥個性識別方法的探索[J] . 中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(5)：1316— 1320.
[9]肖揚(yáng),李國政,劉瑩.基于臨床試驗信息分析冠心病心絞痛中藥新藥研發(fā)特點(diǎn)和趨勢[J].醫(yī)學(xué)信息 ,2021,34(9)23—27.
[10]卓靜嫻,丘振文,周杰,等.基于人用經(jīng)驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑成藥性評估[J] . 中國中藥雜志, 2022,47( 15)：4256—4260.
[11]佟笑. 中藥新藥成藥性風(fēng)險管理研究[D].沈陽藥科大學(xué),2018.
[12]王雅楠,宋殿榮.異常子宮出血的中藥新藥臨床研究定位及設(shè)計要點(diǎn)思考[J].中藥新藥與臨床藥理,2018 ,29(2)：232—235.
[13]宋彩梅,薛斐然,呂佳康,等. 淺談中藥新藥用于晚期肝細(xì)胞癌臨床試驗設(shè)計的考慮[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2020,36(21)：3555—3558.
[14]王天園,李博,趙國楨,等.中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗方案設(shè)計關(guān)鍵因素思考[J].中國全科醫(yī)學(xué) ,2022,25(20) ：2519—2524 .
[15]彭艷,任浩棟,左冬冬,等.基于治未病思想探討卵巢儲備功能下降的防治[J]. 中醫(yī)藥學(xué)報,2021,49(1)：4—7.
[16]王洋,張斐,徐云浩,等.中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療卵巢儲備功能下降的研究概況[J].中醫(yī)藥學(xué)報,2022,50(6)：108—111.
[17]雷翔,高春升,田逸群,等.基于實踐經(jīng)驗對中藥新藥臨床研究的思考[J]. 中國新藥雜志,2020,29(16)：1825—1828.
[18]楊忠奇,高蕊,胡思源,等.中藥人用經(jīng)驗研究專家共識[J] .中國中藥雜志,2022,47(18)：4829—4834.
[19]陳光,王階.證候類中藥新藥研發(fā)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)探討—基于古代文獻(xiàn)的中醫(yī)方藥干預(yù)模式研究[J] . 中國中藥雜志,2020,45(3)：704—708.
[20]馬蓮,王可彬,吳圣賢.基于“理論創(chuàng)新”視角探討證候類中藥新藥的研發(fā)[J].中國中藥雜志,2020 ,45(20)：5048—5056.
[21]吳以嶺.基于絡(luò)病理論的中藥新藥研發(fā)[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2019,33(9)：642.
[22]張洪春,趙丹,晃燕,等.從蘇黃止咳膠囊的研發(fā)探討中藥新藥選題思路[J] . 中藥新藥與臨床藥理 ,2009 ,20(5)：485—487 .
[23]蔣寧,張永祥, 杜冠華.新思路.新方法—中藥藥理學(xué)研究與中藥新藥研發(fā)[J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2016,30(9)：893—909.
[24]孫建寧,孫文燕,董世芬.基于臨床用藥特點(diǎn)的中藥復(fù)方新藥藥效評價思路與方法探討[J].中國中藥雜志,2017,42(5)：852—855.
[25]劉昌孝,張鐵軍.基于“物質(zhì)-藥代-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)思路[J].中草藥 ,2022,53(1)：1—7.
[26]魏敏吉,王水強(qiáng).創(chuàng)新藥物Ⅱ期臨床研究設(shè)計的一般考慮.[J].中國新藥雜志,2021,30(8)：673—679.
[27]路遙,王海南.從中藥全生命周期審視真實世界研究的作用.[J].中國新藥雜志,2021,30(24)：2225—2227.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
