摘要：粉體的性質(zhì)尤其是流動(dòng)性對(duì)固體制劑的開發(fā)和制備具有重要意義。認(rèn)識(shí)和掌握物料的粉體學(xué)性質(zhì)，有助于處方篩選、工藝改進(jìn)、質(zhì)量控制、生產(chǎn)等問題的解決。該文通過分析口服固體制劑研發(fā)中粉體學(xué)方面的常見問題，并結(jié)合審評(píng)中接觸到的實(shí)際案例，從審評(píng)角度提出了口服固體制劑開發(fā)中粉體學(xué)指標(biāo)的控制建議，以期為口服固體制劑的制劑研究和注冊(cè)申報(bào)提供一定的參考。
大約80％的固體制劑及其生產(chǎn)涉及粉末形式成分[1]，因此許多制藥過程，包括混合、轉(zhuǎn)移、儲(chǔ)存、進(jìn)料、壓制和流化等都涉及粉末處理[2]。粉體性質(zhì)，尤其是流動(dòng)性對(duì)固體制劑的開發(fā)和制備具有重要意義，如物料的流動(dòng)性可能影響賦形劑和生產(chǎn)工藝的選擇。因此，認(rèn)識(shí)和掌握物料的粉體學(xué)性質(zhì)，有助于處方篩選、工藝改進(jìn)、質(zhì)量控制、生產(chǎn)問題的解決。
粉體學(xué)性質(zhì)研究已成為目前固體制劑審評(píng)中常見發(fā)補(bǔ)問題。在技術(shù)審評(píng)過程中，粉體學(xué)研究常存在試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_、考察指標(biāo)不合理、研究不夠充分、質(zhì)控指標(biāo)不全面或者缺失研究等問題。隨著ICH 在我國的推行，源頭控制以及過程控制越來越受到關(guān)注，而目前國內(nèi)尚無系統(tǒng)性的粉體學(xué)研究相關(guān)技術(shù)指南。本文將結(jié)合審評(píng)過程中顯現(xiàn)的常見粉體學(xué)問題，探討粉體學(xué)性質(zhì)與固體制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝的相互關(guān)系和影響，提出制劑開發(fā)過程中對(duì)粉體學(xué)研究的一般考慮，以期為固體制劑生產(chǎn)工藝研究提供一些思路和建議。本文僅為個(gè)人觀點(diǎn)，如與指導(dǎo)原則和法規(guī)文件沖突的應(yīng)以法規(guī)為準(zhǔn)。
1、粉體學(xué)的特性表征
粉體[3]是無數(shù)個(gè)固體粒子的集合體，其微觀性質(zhì)主要指組成粉體的單個(gè)粒子的性質(zhì)如粒子的大小、形態(tài)、比表面積、表面能、表面粗糙度、粒徑分布等。這些性質(zhì)直接影響了粉體流動(dòng)性，并決定了粉體的其他性質(zhì)。粉體宏觀性質(zhì)主要指粉體作為一個(gè)集合體的性質(zhì)如粉體的密度與孔隙率[4-5]、吸濕性、潤濕性、凝聚性、流動(dòng)性與充填性[6]、壓縮性、以及成形性等。粉體宏觀性質(zhì)受微觀性質(zhì)影響，與制劑的生產(chǎn)密切相關(guān)，可通過制劑手段改變粉體微觀性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量控制。
上述粉體特性中，粉體流動(dòng)性尤為重要。國外藥典標(biāo)準(zhǔn)中收載的粉體流動(dòng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括休止角、壓縮度（卡爾指數(shù)）、Hanusner比(Hanusner ratio，HR)、流出速度和剪切池法等。除流出速度暫無可接受標(biāo)準(zhǔn)外，其余指標(biāo)與粉體流動(dòng)特性分類如表1、2所示。由于影響因素較多，準(zhǔn)確表征粉體流動(dòng)性目前仍存在困難。
上述表征方法均可用于評(píng)價(jià)粉體流動(dòng)性，其中休止角是檢驗(yàn)粉體流動(dòng)性效果較簡便的方法，但因涉及主觀因素導(dǎo)致重現(xiàn)性差，對(duì)生產(chǎn)的指導(dǎo)意義有限；壓縮度和HR與產(chǎn)品的堆密度、振實(shí)密度直接相關(guān)，是同一組數(shù)據(jù)的不同表達(dá)方式，具有較好的重現(xiàn)性；而剪切池法[7]是一種可量化、重現(xiàn)性好的方法，可以直接反映粉體粒子的力學(xué)特征，能確定粉體中顆粒的大小、形態(tài)、含水量對(duì)流動(dòng)性的影響。在粉體學(xué)研究中，推薦使用重現(xiàn)性較好且簡單易操作的堆密度和振實(shí)密度作為主要考察指標(biāo)。
2、目標(biāo)產(chǎn)品特性與粉體學(xué)性質(zhì)的關(guān)系
物料的粉體學(xué)研究對(duì)固體制劑的開發(fā)具有重要的指導(dǎo)作用，粉體學(xué)性質(zhì)與制劑質(zhì)量屬性之間的關(guān)系見表3。
3、制劑工藝研究中的粉體學(xué)性質(zhì)控制
固體制劑工藝中，通過對(duì)各種粉體進(jìn)行加工，改變粉體性質(zhì)，以達(dá)到順利生產(chǎn)的目的。在產(chǎn)品開發(fā)過程中，對(duì)中間產(chǎn)品粉體學(xué)性質(zhì)研究不足不但可能會(huì)影響對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的整體判斷，也可能會(huì)在后期產(chǎn)品放大生產(chǎn)時(shí)，因缺乏必要的質(zhì)量橋接，導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題。
表4 以片劑為例，按生產(chǎn)順序列出了所有單元操作，呈現(xiàn)了輸入物料屬性和生產(chǎn)工藝參數(shù)對(duì)中間產(chǎn)品和終產(chǎn)品（即輸出物料）質(zhì)量屬性（尤其是粉體學(xué)性質(zhì)）的影響。
下文將對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過程中粉體學(xué)控制展開討論，當(dāng)采用不同生產(chǎn)工藝時(shí)，建議參考ICH Q9[8]進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，綜合考慮原輔料的性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)、車間環(huán)境以及最差生產(chǎn)條件等，判斷哪些輸入變量需要進(jìn)一步研究和控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
3.1 原、輔料的前處理
原、輔料的關(guān)鍵物料屬性對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性至關(guān)重要[9]。
3.1.1 原料藥的控制
粒徑是粉體的重要性質(zhì)，可能會(huì)顯著影響溶解度、密度、流動(dòng)性。ICH Q6A[10]中提出了擬定原料藥粒度標(biāo)準(zhǔn)的決策樹，對(duì)于固體制劑，當(dāng)原料藥的粒度對(duì)溶出度、溶解度或生物利用度、制劑生產(chǎn)、制劑穩(wěn)定性、制劑含量均勻度或產(chǎn)品外觀等任何一項(xiàng)有影響時(shí)，均需制訂粒度標(biāo)準(zhǔn)。降低難溶性藥物的粒徑是提高藥物的溶出度、溶出速度以及生物利用度有效的方法。ABUZAR 等[11]使用超臨界反流體(SAS)技術(shù)來減小阿托伐他汀鈣的粒徑，經(jīng)處理后的阿托伐他汀鈣在水中的溶解速率較未處理的原料藥提高了3.5 倍，且AUC 和cmax 也顯著增加。很多申請(qǐng)人在開發(fā)阿托伐他汀鈣制劑時(shí)，均對(duì)原料藥的粒徑進(jìn)行處理并控制在一定的范圍內(nèi)，旨在實(shí)現(xiàn)自制制劑與參比制劑的生物等效（BE）。他達(dá)拉非片原研制劑的EMA 審評(píng)報(bào)告[12]及FDA CMC 審評(píng)報(bào)告[13]顯示，原研制劑對(duì)原料藥粒徑進(jìn)行了控制。雖然目前原料藥的粒徑研究已受到研究者的關(guān)注，但仍存在原料藥粒徑控制范圍制訂依據(jù)不夠充分等問題。例如，部分申請(qǐng)人僅通過幾批小試試驗(yàn)用原料藥實(shí)測(cè)值就確定較寬泛的粒徑范圍，而原料藥粒徑批間不一致，擬定粒徑可能與注冊(cè)批次、反映體內(nèi)療效的BE 批次原料藥粒徑相差較大，該粒徑范圍無質(zhì)控意義。故建議結(jié)合粒度對(duì)制劑特性[如采用3 批注冊(cè)批產(chǎn)品與參比制劑在多種介質(zhì)（或QC 介質(zhì)）中進(jìn)行溶出曲線相似性對(duì)比]、生產(chǎn)工藝（如混合均勻性、存放穩(wěn)定性）等的影響，同時(shí)重點(diǎn)關(guān)注BE 批次樣品的粒徑，酌情制定原料藥合理的粒徑控制范圍，為自制和參比制劑的BE 提供更多保證。
此外，粉碎后的原料藥長期存放可能會(huì)發(fā)生粉體凝聚現(xiàn)象，導(dǎo)致自制制劑溶出度下降，溶出曲線與參比制劑不一致。因此，建議申請(qǐng)人在遞交資料時(shí)應(yīng)提供粉碎后原料藥在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未發(fā)生凝聚的證據(jù)，并明確貯藏條件。
審評(píng)案例分析：某口崩片所用原料藥屬于BCS Ⅱ類，申報(bào)資料中僅采用多批測(cè)定結(jié)果作為粒徑控制依據(jù)，粒徑確定依據(jù)不足。后要求申請(qǐng)人結(jié)合制劑關(guān)鍵批次（包括但不限于BE 批、驗(yàn)證批）所用原料藥粒徑以及粒徑對(duì)本品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如溶出度、含量均勻性等）的影響進(jìn)行研究，合理擬定原料藥粒度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，如D10、D50、D90。同時(shí)應(yīng)考慮不同粒徑測(cè)定方法、不同檢測(cè)原理，若檢測(cè)結(jié)果差異較大，需驗(yàn)證粒徑研究方法。該口崩片采用粉末直壓生產(chǎn)工藝，原料藥占片劑總重的20％左右；添加輔料微晶纖維素、甘露醇、木糖醇作為填充劑和矯味劑，未對(duì)輔料粒徑控制，為確?；旌暇鶆蛐裕ㄗh對(duì)處方中占比較大的輔料粒徑進(jìn)行研究，并擬定合理限度，確保生產(chǎn)時(shí)粉體充分混勻。在生產(chǎn)時(shí)，還應(yīng)增加混合粉末的混合均勻性檢查，按照相關(guān)指導(dǎo)原則，確認(rèn)取樣位置和取樣量。
另外，原料藥的粒度也可能會(huì)影響制劑的生產(chǎn)工藝，EMA 審評(píng)報(bào)告顯示[14]泊沙康唑腸溶片原研制劑采用固體分散（熱熔擠出）技術(shù)制備；部分申請(qǐng)人在申報(bào)資料中僅提供固體分散體的粒度研究，缺少對(duì)原料藥粒徑的控制。由于原料藥初始粒徑可影響其與載體材料的混合均勻性，二者粒徑差異較大時(shí)可發(fā)生分層，同時(shí)也影響制備固體分散體時(shí)的熔化速度。在采用類似工藝生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)物料的混合均勻性以及熔化時(shí)間來確定原料藥可接受的粒徑范圍，并根據(jù)下一步生產(chǎn)工序的需要來確定固體分散中間體的粒度分布范圍。
3.1.2 輔料的控制
藥用輔料直接參與到藥物制劑的成型、崩解、溶出、緩釋和控釋等過程，會(huì)影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，因此確定輔料的微粒性質(zhì)對(duì)保證制劑質(zhì)量有重要意義[15]。
在藥物制劑中使用的藥用輔料通常具有特定的功能性，對(duì)輔料功能性指標(biāo)的測(cè)定、分級(jí)和制定限度范圍事保證制劑質(zhì)量的前提。如粒徑屬于輔料的功能性指標(biāo)，其中稀釋劑的粒徑可能影響固體制劑的成型性[ChP(2020年版)四部9601藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則]。有文獻(xiàn)[16]表明不同型號(hào)的甘露醇具有不同的粉末性質(zhì)，包括粒度、流動(dòng)性和結(jié)晶等，其差異可能影響成品質(zhì)量。對(duì)于輔料的控制，申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估不同來源、不同批次、不同型號(hào)的輔料對(duì)制劑質(zhì)量（如溶出度、含量均勻度等）及生產(chǎn)工藝的影響，不能僅限于滿足通用性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)劑型需要確定輔料的功能性指標(biāo)，來制定合理的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如粒度、堆密度等），以保證藥物制劑順利生產(chǎn)。
3.2 生產(chǎn)中粉體學(xué)性質(zhì)控制
3.2.1 制粒工序
制粒工藝可有效改善顆粒屬性，通過增大粒徑來獲得足夠的流動(dòng)性，也可增加緊實(shí)性、充填性以及可壓性，防止混合后物料成分離析。另外，顆粒的密度、粒徑分布等也會(huì)影響固體制劑的含量均勻性、溶出度等質(zhì)量屬性。
恩替卡韋片原研制劑EMA審評(píng)報(bào)告[17]顯示，采用濕法制粒工藝可較大程度減少API物理性質(zhì)（如粒度、形狀和表面積）對(duì)成品含量均勻度的影響。顆粒性質(zhì)（表面和體積）主要受顆粒加工方法和參數(shù)影響[18]。審評(píng)結(jié)果顯示制粒工序研究中常見問題是生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)的確定過于簡單，僅根據(jù)小試試驗(yàn)或者經(jīng)驗(yàn)值就確定較寬泛的工藝參數(shù)范圍，忽略了工藝參數(shù)間存在的交互作用以及可能存在的放大效應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致顆粒的粉體學(xué)特征（如粒度分布、堆密度等）不能重現(xiàn)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問題或者生產(chǎn)工藝放大失敗。
審評(píng)案例分析1：如某制劑采用濕法制粒工藝，小試研究采用手工操作，20目金屬篩網(wǎng)制粒，所得顆粒大小均勻、緊實(shí)度適中，所得片劑質(zhì)量均一，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證時(shí)采用20 目尼龍篩制粒，最終大生產(chǎn)樣品的溶出度批間均一性較差。后對(duì)不同批量下顆粒粒度分布、堆密度檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)采用尼龍篩網(wǎng)出現(xiàn)了較大較硬的顆粒。最終通過在生產(chǎn)中明確了生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)，并在生產(chǎn)過程中增加粉體學(xué)指標(biāo)等過程控制（如粒度分布等），以保證產(chǎn)品順利放大生產(chǎn)。為保證輸出物料的性質(zhì)，建議申請(qǐng)人可參照表4，在產(chǎn)品開發(fā)中對(duì)物料和生產(chǎn)工序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)影響顆粒成型的較關(guān)鍵的輸入變量（包括物料和工藝參數(shù)）如攪拌槳轉(zhuǎn)速與時(shí)間、剪切刀轉(zhuǎn)速與時(shí)間以及潤濕劑或黏合劑的種類、加入量、加入時(shí)間等進(jìn)行考察。建議以輸出物料的粉體學(xué)性質(zhì)、溶出曲線等為考察指標(biāo)，對(duì)某些關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行最差條件試驗(yàn)，并在放大/驗(yàn)證過程中有針對(duì)性的進(jìn)行參數(shù)變化，確定最佳參數(shù)范圍，同時(shí)體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝信息表中。
對(duì)于干法制粒工藝，容易出現(xiàn)制粒過程中粘沖，輸出物料顆粒均勻度差、細(xì)粉多、顆粒分布不均等現(xiàn)象。審評(píng)中顯現(xiàn)出容易忽略的問題是對(duì)輸入的工藝參數(shù)研究不透徹、以及重復(fù)制粒依據(jù)不足。有文獻(xiàn)[19]表明重復(fù)多次制粒會(huì)對(duì)物料粉體學(xué)特性，如粒度分布、堆密度以及流動(dòng)性等有較大影響，同時(shí)也會(huì)影響后續(xù)壓片時(shí)的可壓性。另有文獻(xiàn)[20]表明干法制粒工序如回收過多細(xì)粉，可能會(huì)影響API的均勻性。針對(duì)上述問題，申請(qǐng)人不但要詳細(xì)考察工藝參數(shù)范圍，如壓輪壓力、送料轉(zhuǎn)速、輥輪轉(zhuǎn)速、制粒速度、輥輪間隙以及整粒篩網(wǎng)孔徑等，同時(shí)也要關(guān)注輸入物料的屬性如黏性、含水量、流動(dòng)性等。
審評(píng)案例分析2：如某分散片采用干法制粒生產(chǎn)工藝，在制粒過程中主要收集24 目至80 目篩網(wǎng)的顆粒，大顆粒再次粉粹整粒，細(xì)粉再次進(jìn)行制粒整粒，直至24 目至80 目篩網(wǎng)的顆粒與80 目篩網(wǎng)下細(xì)粉量之比為6∶1 至12∶1，制粒次數(shù)不多于4 次。由于該品種存在重復(fù)制粒，可能會(huì)有較硬、較大顆粒出現(xiàn)，導(dǎo)致粒度分布發(fā)生變化，進(jìn)而可能影響終產(chǎn)品溶出度。而申報(bào)資料中缺少對(duì)重復(fù)制粒以及輸出物料的粉體學(xué)性質(zhì)的研究。為保證產(chǎn)品批間質(zhì)量一致性，應(yīng)對(duì)輸出物料（制粒后顆粒）的顆粒大小及其粒徑分布、流動(dòng)性、堆密度等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究并針對(duì)中間體制定合理控制范圍，同時(shí)建議以成品溶出度、粒度分布、堆密度等為考察指標(biāo)對(duì)重復(fù)制粒次數(shù)、是否允許回收細(xì)粉以及可回收的細(xì)粉范圍進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果制定適宜的過程控制措施。
在生產(chǎn)中存在亞批生產(chǎn)時(shí)，建議參照相關(guān)技術(shù)文件[21]，對(duì)分亞批的必要性進(jìn)行合理闡述，并對(duì)亞批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性進(jìn)行研究，如以粉體學(xué)性質(zhì)為指標(biāo)對(duì)不同亞批的含量均勻度、堆密度、粒度分布等進(jìn)行考察，根據(jù)研究結(jié)果將粉體學(xué)特征指標(biāo)訂入中間產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，建立亞批間可混合的標(biāo)準(zhǔn)。
3.2.2 混合工序
在固體制劑制備工藝中，物料混合是關(guān)鍵操作單元，產(chǎn)品組成成分的混合情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量[22]。本文以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較大的粉末直壓生產(chǎn)工藝為例，對(duì)混合工序的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行闡述。
由于各種成分在顆粒大小、形狀、堆密度、流動(dòng)性、靜電性、表面能和含水量等方面都有所不同，在混合過程中可能會(huì)出現(xiàn)混合不均勻的現(xiàn)象，這不但會(huì)影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，如含量均勻性等，而且也會(huì)影響生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。GMP 實(shí)施指南[23]指出，對(duì)于混合工藝來說，最關(guān)鍵的是如何能夠達(dá)到混合均勻，不均一的混合有可能會(huì)導(dǎo)致某些產(chǎn)品的劑量達(dá)不到要求。2022 年初，藥品審評(píng)中芯（CDE）發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則[24]要求加強(qiáng)混合均勻度和中控劑量單位均勻度的控制。影響混合均勻性的主要粉體學(xué)指標(biāo)包括粒徑分布、密度、粉體內(nèi)部相互作用、流動(dòng)性、設(shè)備參數(shù)以及環(huán)境條件等，在產(chǎn)品開發(fā)過程中應(yīng)以含量均勻性為考察指標(biāo)充分評(píng)估和研究工藝參數(shù)如設(shè)備轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間、環(huán)境溫、濕度，以及混合物料粉體性質(zhì)如各成份密度、粒度等。
混合物料的粒度和密度決定了物料在混合過程中分離或混合的趨勢(shì)。YANG等[25]研究顯示具有相同大小但密度不同的顆粒混合時(shí)，密度較大的粒子傾向于聚集在垂直振動(dòng)篩的中心區(qū)域。BRIDWATER等[26]研究表明，隨粒徑減小，顆粒間接觸面積增加，會(huì)增強(qiáng)分子間作用，減少分離傾向，但粉體流動(dòng)性降低。也有文獻(xiàn)[27]表明混合機(jī)不同的軸速度、葉輪設(shè)計(jì)也會(huì)影響混合效率。
混合工序較常見的問題是忽略原、輔料粒徑和密度的差異，缺少相應(yīng)質(zhì)控措施。當(dāng)輔料與API粒徑相差較大時(shí)，容易造成混合不勻、顆粒分層的現(xiàn)象，在研究過程中應(yīng)根據(jù)混合均勻度制定輔料的粒度范圍。對(duì)于密度相差較大的物料，應(yīng)使其顆粒質(zhì)量盡可能相近，以避免各組分物料在轉(zhuǎn)移儲(chǔ)存過程中出現(xiàn)粉體偏析分層。同時(shí)還需關(guān)注混合機(jī)工藝參數(shù)對(duì)混合均勻性的影響，如混合轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間、物料裝載水平，以及各物料加入順序。此外，在混合時(shí)還需關(guān)注粉體的靜電性和表面能以及環(huán)境的溫濕度，較低或較高的空氣濕度均會(huì)影響混合效果。當(dāng)空氣比較干燥（RH<40％）時(shí)，容易產(chǎn)生靜電而發(fā)生物料聚集；當(dāng)濕度較大時(shí)，也會(huì)因物料吸濕造成粉體結(jié)塊而導(dǎo)致流動(dòng)性變差。LUMAY等[28]研究表明水分會(huì)影響粉末的流動(dòng)性。在使用乳糖粉末時(shí)，流動(dòng)性最佳的相對(duì)濕度范圍為30％～50％。研究中應(yīng)考察在不同濕度條件下粉體學(xué)指標(biāo)如休止角、堆密度等的變化情況，根據(jù)研究結(jié)果制定環(huán)境濕度范圍。
由于對(duì)混合工序輸出物料的粉體學(xué)指標(biāo)進(jìn)行合理控制，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)該生產(chǎn)工序之前的制粒工序中可能存在的問題，并為后續(xù)制劑成型工序提供良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，建議在混合工序?qū)Χ嗯沃虚g產(chǎn)品的粉體學(xué)性質(zhì)（包括但不限于粒徑分布、堆密度、松密度、休止角等）進(jìn)行對(duì)比研究，在粉體學(xué)指標(biāo)基本穩(wěn)定的前題下反推制粒工藝的生產(chǎn)工藝參數(shù)如攪拌轉(zhuǎn)速和時(shí)間、切割轉(zhuǎn)速等的范圍，經(jīng)過必要的工藝驗(yàn)證后，酌情對(duì)中間體進(jìn)行粉體學(xué)指標(biāo)（如粒度分布、堆密度）控制。這不但能為產(chǎn)品質(zhì)量的批間一致性提供參考，同時(shí)也可在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)作為質(zhì)量橋接的一個(gè)重要指標(biāo)。
3.2.3 制劑成型工藝（壓片或者灌囊）
任何形式的粉體物料流動(dòng)都可能會(huì)引起粉末偏析，尤其在物料流動(dòng)的開始和結(jié)束的時(shí)候出現(xiàn)這類現(xiàn)象較為明顯[29]。在制劑成型工藝環(huán)節(jié)，由于存在物料貯存、不同工序和場(chǎng)地間物料運(yùn)輸以及生產(chǎn)設(shè)備的振動(dòng)，如何保持前段工序輸出物料的良好粉體學(xué)性質(zhì)顯得尤為重要。粉體的流動(dòng)性、粒度分布均勻性和可壓性等是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，會(huì)影響制劑的質(zhì)量屬性（如拉伸強(qiáng)度和含量均一性）[30]。
評(píng)價(jià)藥物粉末是否混合均勻是判斷是否出現(xiàn)粉末偏析的直接途徑，也是藥品生產(chǎn)過程中一項(xiàng)重要的過程控制策略。目前資料中存在的主要問題是中控劑量均勻度考察點(diǎn)不足或不做考察。研究者應(yīng)關(guān)注混合均勻的物料在轉(zhuǎn)運(yùn)、生產(chǎn)過程中因粉末偏析導(dǎo)致成品的含量均勻度不符合規(guī)定的現(xiàn)象。建議進(jìn)行模擬驗(yàn)證，參照相關(guān)指導(dǎo)原則[24]對(duì)壓片（或膠囊填充）過程中的中控劑量單位均勻度進(jìn)行考察，并說明如何有效避免總混粉時(shí)可能發(fā)生的分層問題。FDA[31]指出在中間產(chǎn)品可能存在分層的情況下，應(yīng)評(píng)估混合物的均勻性、粒度和堆密度等。
顆粒黏附也會(huì)引起粉末流動(dòng)性問題，有文獻(xiàn)[18]表明在片劑壓縮和膠囊填充操作過程中，由顆粒黏附引起粉末流動(dòng)性問題可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。當(dāng)粉末靜置一段時(shí)間后，黏結(jié)強(qiáng)度可能會(huì)發(fā)生變化，同時(shí)粉末的不同充氣狀態(tài)或密度等因素均可能引起粉體流動(dòng)性問題，如壓片時(shí)會(huì)形成拱形或者鼠洞[2]。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)物料特性對(duì)設(shè)備及其設(shè)備參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，如增大下料口尺寸、優(yōu)化輸送設(shè)備、增加強(qiáng)飼給料設(shè)備（如槳式進(jìn)料器）等，以保證粉體具有良好流動(dòng)性。
另外，如涉及確定中間產(chǎn)品如混合后顆粒的存放時(shí)限，建議以性狀、堆密度、振實(shí)密度、含量均勻性、粒度分布、休止角等為指標(biāo)來開展相關(guān)研究工作。
4、結(jié)語
本文從技術(shù)審評(píng)角度對(duì)固體制劑各關(guān)鍵工序中需要關(guān)注的粉體學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了分析，并簡單介紹了其評(píng)價(jià)技術(shù)要求。由于粉末的性質(zhì)較復(fù)雜，影響粉末性質(zhì)的因素很多，不僅包括文中所提到的因素，還包括粉末體系內(nèi)部參數(shù)如空氣含量、含水量等。目前尚沒有一種單一的宏觀性質(zhì)參數(shù)能完全代表粉體性質(zhì)，研究者在今后的產(chǎn)品開發(fā)中要參照ICH Q8[32]對(duì)物料和生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，從源頭設(shè)計(jì)并加強(qiáng)生產(chǎn)過程中不同工序輸出物料的粉體學(xué)指標(biāo)控制，以服務(wù)生產(chǎn)，確保產(chǎn)品安全性。
目前歐、美、日本等國家地區(qū)已將粉體學(xué)指標(biāo)的控制作為提高研發(fā)效率，開發(fā)固體制劑的可預(yù)測(cè)性工具。相信隨著我國制藥企業(yè)邁向國際化，粉體技術(shù)將受到研究者越來越多的重視，粉體各項(xiàng)指標(biāo)的研究和控制也會(huì)逐步完善并進(jìn)一步得到發(fā)展，從而促進(jìn)制藥工業(yè)的發(fā)展。
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