申請(qǐng)人在PNDA或者更早的關(guān)鍵臨床開(kāi)始前的溝通交流中，需要討論起始物料的指認(rèn)及相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。申請(qǐng)人有詳細(xì)的起始物料研究數(shù)據(jù)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定依據(jù)的數(shù)據(jù)。相關(guān)雜質(zhì)的限度設(shè)定與原料藥的要求是否一致，一個(gè)判斷關(guān)鍵點(diǎn)是起始物料中的雜質(zhì)在生產(chǎn)合成過(guò)程中是否會(huì)影響到后繼步驟產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
IND相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題1: 一個(gè)原料藥的合成工藝中用到了乙苯，請(qǐng)問(wèn)在成品中乙苯的限度應(yīng)該如何制定？查詢了該物質(zhì)不屬于常見(jiàn)殘留溶劑的清單？
A:對(duì)于沒(méi)有收入在ICH Q3C中的溶劑，可以查一下它的安全數(shù)據(jù)，最好來(lái)源權(quán)威，比如歐洲或美國(guó)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)相關(guān)公式計(jì)算它的限度，與0.10％比較，取較嚴(yán)的限度。比如，只有LD50的化合物，可以使用LD50*50/2000計(jì)算NOEL，再根據(jù)PDE的公式換算為人體，計(jì)算得到PDE。最后得到的限度建議與官方溝通交流，得到同意，達(dá)成一致。
問(wèn)題2:片劑4條溶出曲線，方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)，耐用性是不是都要做？還是不做耐用性，不考察不同的溶出儀。
A:溶出曲線選擇在方法開(kāi)發(fā)里面研究，不需要做驗(yàn)證。我們做過(guò)的IND/NDA項(xiàng)目沒(méi)有做驗(yàn)證，審批老師沒(méi)有提出意見(jiàn)，最終還是根據(jù)項(xiàng)目的要求來(lái)做相關(guān)的驗(yàn)證。
問(wèn)題3:有沒(méi)有遇到氣相色譜條件為柱溫是程序升溫，流速也不是恒定的？
A:氣相色譜有兩種模式，流速恒定和壓力恒定。根據(jù)方法的需求設(shè)定。
問(wèn)題4: 下面案例中，仿制藥單個(gè)雜質(zhì)的限度依據(jù)是什么？Q3A不包括異構(gòu)體，總雜必須按照全球最嚴(yán)嗎？
A:位置異構(gòu)是重點(diǎn)關(guān)注的，理論上作為特定雜質(zhì)控制<0.15%，同時(shí)，這個(gè)雜質(zhì)應(yīng)該從源頭控制。建議從工藝去控制這個(gè)雜質(zhì)，按照ICHQ3A去制定單雜限度。原研能低于0.1%，應(yīng)該是由辦法處理的。
問(wèn)題5:我們是一款生物無(wú)菌注射制劑，在生產(chǎn)階段所用的輔料里面有一款還未在CDE登記的新藥用輔料，目前這個(gè)藥用輔料也是在IND階段，現(xiàn)在工藝路線已經(jīng)確定了，也生產(chǎn)一批工程批，但是是在非GMP條件下生產(chǎn)的，只有最后一步是在GMP條件下無(wú)菌過(guò)濾分裝的。為了趕項(xiàng)目進(jìn)度，目前考慮用這一批工程批去做新藥用輔料的毒理研究和制劑的毒理批以及驗(yàn)證三批生產(chǎn)是否可行？在申報(bào)IND階段，制劑的驗(yàn)證三批是否一定要用GMP批次的的藥用輔料？
A:毒理批次可以使用非GMP物料的。臨床批次是需要在臨床使用，因此需要使用GMP批次的原料藥和輔料。
問(wèn)題6:有見(jiàn)過(guò)中美歐有關(guān)于起始物料合成步驟至少需要3步的要求嗎？
A:一般會(huì)有要求三步或者以上，主要參考Q11，但不代表三步就一定可以，取決于指定的起始物料的風(fēng)險(xiǎn)大小，也有五步的。EMA有一個(gè)關(guān)于起始物料選擇的反思文件。
問(wèn)題7:請(qǐng)問(wèn)改良新藥的preIND會(huì)議，有可能按照二類會(huì)議嗎？
A:可以按二類會(huì)議申請(qǐng)。
問(wèn)題8:請(qǐng)問(wèn)，溝通交流會(huì)議PPT提交上去后，還能修改嗎？
A:一般沒(méi)有修改的計(jì)劃，除非開(kāi)會(huì)，會(huì)有更新和補(bǔ)充的機(jī)會(huì)。如果修改理由充分且必要，和對(duì)接老師說(shuō)清楚，并要求開(kāi)通上傳路徑。
問(wèn)題9:IND階段，晚期腫瘤藥物沒(méi)做遺傳毒性試驗(yàn)，其基因毒雜質(zhì)需要控制在0.15%以內(nèi)嗎？
A:基因毒雜質(zhì)參照M7指導(dǎo)原則，先判斷是幾類基雜，然后再計(jì)算限度要求。晚期腫瘤適應(yīng)癥的致突變雜質(zhì)控制策略可以參照ICH S9，實(shí)際可以根據(jù)ICH Q3A/B來(lái)控制的。
問(wèn)題10:制藥用水通則里的注射用水和滅菌注射用水，用途里都寫了可以用作注射劑的稀釋劑，滅菌注射水還可用在凍干粉的溶劑，如果本身制劑就是液體，是不是制劑工藝中原料藥用注射用水溶解就可以了，后面進(jìn)行滅菌？
A:我之前理解的注射用水就是無(wú)菌的，所以當(dāng)時(shí)看到非臨床試驗(yàn)報(bào)告用的都是滅菌注射用水還有點(diǎn)疑惑。一般生產(chǎn)上用的注射用水都是溫度控制在80℃以上或4℃以下保溫循環(huán)，市售的滅菌注射用水則是在注射用水基礎(chǔ)上進(jìn)行了包裝和終端滅菌。
問(wèn)題11:臨床試驗(yàn)期間，輔料供應(yīng)商變更，屬于一般變更還是重大變更？
A:參考臨床實(shí)驗(yàn)期間變更指南評(píng)估。不影響產(chǎn)品質(zhì)量，不影響受試者安全性，一般可以評(píng)估為一般變更。自己要做一下評(píng)估，外用制劑要考慮制劑的功能性等是否有受影響。自己內(nèi)部企業(yè)需要有個(gè)變更評(píng)估。
問(wèn)題12:原輔包不登記是否也可以用于臨床試驗(yàn)？
A:未登記的原輔包，在提交IND申報(bào)資料時(shí)，需提供原料藥、藥用輔料及藥包材合法來(lái)源證明文件，包括供貨協(xié)議、發(fā)票等。
問(wèn)題13:關(guān)鍵臨床試驗(yàn)用的制劑批次，有批量要求么？是不是可以少于10w片？
A:關(guān)鍵臨床的批量最好和商業(yè)化批量一致。三期之前最好和CDE開(kāi)一次藥學(xué)會(huì)議，商議產(chǎn)品的批量。
問(wèn)題14:知道LD50怎么計(jì)算NOEL值，有沒(méi)有權(quán)威的計(jì)算方式？
A:有文獻(xiàn)是這樣使用的，NOEL=LD50*50kg/2000，關(guān)鍵這個(gè)算法得到的限度需要與官方溝通交流確可。
問(wèn)題15:申報(bào)IND的時(shí)候，原料藥的資料可以直接不登記，但是由原料藥廠家將光盤寄給CDE嗎？
A:可以的。
問(wèn)題16:想問(wèn)下植物提取液可以作為半合成原料藥的起始物料嗎？
A:如果可以保證的情況下，以植物提取濃縮液而不是源植物作為半合成原料藥的起始物料是可以的，與CDE溝通交流這種情況非常重要。
問(wèn)題17：臨床試驗(yàn)是不是可以多個(gè)持有人共同申報(bào)？
A:IND階段可以有多個(gè)申請(qǐng)人一起，我們有過(guò)，NDA階段不可以。
問(wèn)題18:請(qǐng)問(wèn)注射劑配伍微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，關(guān)于試驗(yàn)菌種的選擇確定有什么參考文件不？
A:一般是選醫(yī)院環(huán)境中常見(jiàn)的菌種。超過(guò)4個(gè)小時(shí)的要做，不超過(guò)的不用做。
NDA相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題19:不定入最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目，大家都是在QC實(shí)驗(yàn)室做驗(yàn)證嗎？還是在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室做了研究提交積累的數(shù)據(jù)就可以。比如制劑對(duì)映異構(gòu)體、晶型等分析方法。
A:可以在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室做，考慮的點(diǎn)是研究數(shù)據(jù)符合研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)核查即可。前提還是這些項(xiàng)目最終沒(méi)有定入注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果還處在注冊(cè)申報(bào)中，還是建議與放行測(cè)試一起收集數(shù)據(jù)。
問(wèn)題20: 對(duì)于創(chuàng)新藥不可接受的批次是什么？溶出度的重復(fù)性具體怎么做？重復(fù)性的限度多少？
A:不可接受的批次是指在某些工藝參數(shù)條件下生產(chǎn)得到的某些指標(biāo)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次。溶出方法有一定的區(qū)分力，能區(qū)分這些質(zhì)量不好的批次。溶出度重復(fù)性分溶出儀重復(fù)性（限度是RSD≤5%）和色譜條件重復(fù)性（RSD≤2%）。
問(wèn)題21:如果委托官方的檢測(cè)機(jī)構(gòu)，進(jìn)行原輔料檢測(cè)，使用中國(guó)藥典的方法，難道他們就可以不對(duì)方法進(jìn)行確認(rèn)了嗎？
A:委托樣品檢測(cè)時(shí)，并沒(méi)有委托方法確認(rèn)，所以委托的范圍要確認(rèn)一下，收費(fèi)不同的。
問(wèn)題22:有見(jiàn)過(guò)已上市產(chǎn)品委托外檢注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的測(cè)試項(xiàng)目且用于產(chǎn)品放行嗎？
A:常見(jiàn)，不是每個(gè)企業(yè)都能配備那些特殊的高精尖設(shè)備。但建議找有檢測(cè)資質(zhì)的第三方，僅限于個(gè)別項(xiàng)目。持有人需要審計(jì)委托的第三方。
問(wèn)題23:同一生產(chǎn)商，原料藥一樣，處方不同、規(guī)格不同，申請(qǐng)不同的適應(yīng)癥，最后按照兩個(gè)商品名上市，按照兩個(gè)通用名稱，可以么？
A:不可以，不同的劑型都是一個(gè)商品名。
問(wèn)題24: NDA產(chǎn)品申請(qǐng)時(shí)，瓶裝片劑這種需要研究使用穩(wěn)定性嗎？
A:需要的，一般兩批做三個(gè)月。EMA有具體的使用中穩(wěn)定性指南建議。
問(wèn)題25:在注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間工作程序有提及，如果是主體變更，時(shí)限不變；如果是技術(shù)變更，進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)。如何在審評(píng)期間進(jìn)行變更？
A:上市審評(píng)時(shí)，如果有重大的技術(shù)變更需要申報(bào)審評(píng)時(shí)，會(huì)有要求撤回NDA的可能性，重新進(jìn)行NDA申報(bào)。
問(wèn)題26:一般NDA階段，起始物料和中間體中實(shí)際存在大于0.1%（日劑量小于2g）的雜質(zhì)，都需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)嗎？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以定為未知單雜不得大于0.5%或者0.2%嗎？前兩年仿制藥申報(bào)的時(shí)候這樣定過(guò)，也通過(guò)了。
A:規(guī)定的是藥品鑒定限，跟起始物料和中間體沒(méi)什么直接關(guān)系。不過(guò)起始物料現(xiàn)在也有潛在規(guī)定，不大于0.2%，否則需要研究衍生雜質(zhì)或者證明該雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中不參與反應(yīng)并可以除去。
問(wèn)題27:如果一個(gè)產(chǎn)品NDA先報(bào)適應(yīng)癥A，再報(bào)適應(yīng)癥B，如果適應(yīng)癥A申請(qǐng)已經(jīng)做了注冊(cè)檢驗(yàn)，那么適應(yīng)癥B的NDA申請(qǐng)是不是就不用做注冊(cè)檢驗(yàn)了？
A:藥學(xué)是一致的，可以直接說(shuō)明M3一致，申請(qǐng)不審評(píng)藥學(xué) ，也就不用注冊(cè)檢驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)核查。
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