當(dāng)一個(gè)藥物分子不能與其鏡像重合時(shí)，該藥物就稱為手性藥物。這里我們所說的手性藥物主要是指以單一的立體異構(gòu)體開發(fā)的藥物，不包括外消旋體藥物 。由于手性藥物與其對(duì)映異構(gòu)體在非手性環(huán)境下的理化性質(zhì)均相同，所以在研究手性藥物時(shí)，應(yīng)注意從立體化學(xué)的角度考慮問題。本期我們接著化合物結(jié)構(gòu)研究系列來說下仿制藥中手性藥物的研究內(nèi)容和注意事項(xiàng)。
舉一個(gè)經(jīng)常被大家引用的例子來說，沙利度胺（Thalidomide）由于其手性異構(gòu)體沒有經(jīng)過嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià)，從而使得它從“天使”變?yōu)榱?ldquo;魔鬼”，造成了迄今為止最大的藥物安全事件。當(dāng)然，后面通過老藥新用和二次開發(fā)，又讓它重新獲得FDA的批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病人和骨髓瘤的治療。
對(duì)于仿制藥中手性藥物的研究，我們主要從以下五個(gè)方面來分析，具體如下：
1、制備工藝
對(duì)于研發(fā)單位來說，藥物的制備工藝是整個(gè)藥物研究的基礎(chǔ) 。若工藝不穩(wěn)定、 不可控，則藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、可控就成了無源之水。因此，在手性藥物的制備工藝中應(yīng)注意以下問題 :
所用的合成路線應(yīng)有依據(jù) (文獻(xiàn)或理論 )， 注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇，以及合成工藝中消旋化的可能性。
需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度，并提供詳細(xì)檢測方法及圖譜。
對(duì)于含兩個(gè)以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多，質(zhì)控難度大，此時(shí)對(duì)最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強(qiáng)合成過程中工藝條件的控制，對(duì)各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來實(shí)現(xiàn)。
2、結(jié)構(gòu)確證
結(jié)構(gòu)確證的作用在于回答“產(chǎn)品對(duì)不對(duì)的問題”。所有的質(zhì)量研究都是基于對(duì)的化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上的。因此對(duì)手性藥物的特殊要求主要有以下幾點(diǎn) :
應(yīng)確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型?？筛鶕?jù)手性中心的多少、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否充足、對(duì)照品的有無來選擇合適的確證方法，必要時(shí)可采用單晶X-射線衍射進(jìn)行確證。
比旋度通常是必需的檢測項(xiàng)目之一。
已知的起始原料的構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一。
3、質(zhì)量研究
由于非對(duì)映異構(gòu)體與普通的非光學(xué)雜質(zhì)一樣， 可以通過非手性的分析方法進(jìn)行分離控制 ，所以，手性藥物的質(zhì)量研究應(yīng)重點(diǎn)考察對(duì)映異構(gòu)體的分析方法是否合理即可 。但需注意的地方是：
單用比旋度控制手性藥物的光學(xué)純度不夠完善，尤其是在藥物本身比旋度數(shù)值小以及有多個(gè)手性中心存在的情況下，用比旋度控制藥物光學(xué)純度是有很大誤差的。因此，還應(yīng)采用手性色譜法 (手性HPLC及毛細(xì)管電泳等)或手性衍生法進(jìn)行控制，并且所用方法應(yīng)提供詳細(xì)方法學(xué)研究資料，尤其要注意分離度是否符合要求 （建議提供相應(yīng)的消旋化合物的分離圖譜作為佐證）。
對(duì)于含有多個(gè)手性中心的化合物，由于其非對(duì)映異構(gòu)體可通過普通色譜方法進(jìn)行定性或定量測定，故可作為一般雜質(zhì)處理，以簡化研究工作。
4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于原料藥來說，比旋度作為藥典收載的常規(guī)理化常數(shù)，具有儀器簡單、數(shù)據(jù)直觀的點(diǎn)，在一定程度上能反映產(chǎn)品的純度。因此，該項(xiàng)目一般都應(yīng)列人原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之中。但須注意其范圍不應(yīng)過大，否則起不到控制產(chǎn)品光學(xué)純度的目的。采用立體專屬性的含量測定或有關(guān)物質(zhì)檢查方法，能更加精確地控制手性藥物的純度。因此，為嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量，一般應(yīng)將兩者結(jié)合起來。即
首先，應(yīng)制定合理的比旋度范圍。
其次，如含量測定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在 “有關(guān)物質(zhì)”項(xiàng)中增加對(duì)映異構(gòu)體的檢查，限度應(yīng)根據(jù)實(shí)測情況及穩(wěn)定性考察的結(jié)果確定。
另外，對(duì)于含有多個(gè)手性中心的藥物 ，如果根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對(duì)映異構(gòu)體不可能存在，則可不定入對(duì)映異構(gòu)體檢查項(xiàng)，但應(yīng)對(duì)其他可能產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制。
而對(duì)于制劑來說，手性藥物制劑的標(biāo)準(zhǔn)中是否定入立體專屬性的鑒別項(xiàng)或?qū)τ钞悩?gòu)體的檢查項(xiàng)應(yīng)從兩個(gè)方面來考慮：一是該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有無外消旋化，二是該手性藥物是否同時(shí)也有其外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售。
如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中一定要制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)。
如無外消旋化發(fā)生，但同時(shí)有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中不必制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，但應(yīng)該定入立體專屬性的鑒別項(xiàng)，以與該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體相區(qū)別。
如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，也不必定立體專屬性的鑒別項(xiàng)，但企業(yè)可自行選擇。
5、穩(wěn)定性研究
手性藥物因各自結(jié)構(gòu)的不同，由于各種因素（如高溫、高濕、酸、堿、強(qiáng)光等）的影響，在放置過程中有可能發(fā)生外消旋化，因此在穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)采用立體專屬性的分析方法對(duì)此進(jìn)行考察，以給處方及工藝的確定、成品的儲(chǔ)存、標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)。
對(duì)于原料藥來說，穩(wěn)定性的要求是應(yīng)采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法考察其有無消旋化的傾向。具體要求如下:
影響因素試驗(yàn)應(yīng)考察本品立體構(gòu)型的穩(wěn)定性。
如影響因素試驗(yàn)證明本品立體構(gòu)型穩(wěn)定，則加速試驗(yàn)及長期留樣試驗(yàn)只需在試驗(yàn)開始及結(jié)束時(shí)監(jiān)測立體構(gòu)型的變化；
如影響因素試驗(yàn)證明本品立體構(gòu)型不穩(wěn)定，則加速試驗(yàn)及長期留樣試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)多在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測立體構(gòu)型變化情況。
對(duì)于制劑來說要求是一樣的，即采用立體專屬性的分析方法考察本品有無消旋化的傾向。
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