盡管在小規(guī)模試驗(yàn)工藝開發(fā)和工藝優(yōu)化過程中，我們會對每一個(gè)細(xì)節(jié)都非常關(guān)注，但當(dāng)一個(gè)原料藥進(jìn)入放大階段時(shí)，墨菲定律通常會發(fā)揮作用，即任何可能出錯(cuò)的事情都會發(fā)生。因此，工藝放大前準(zhǔn)備再怎么細(xì)致都不為過。本文以中試異常的問題為例，希望大家都可以引以為鑒。
一、小試工藝研究
在考慮放大之前，務(wù)必確保您的實(shí)驗(yàn)室級別工藝已經(jīng)經(jīng)過仔細(xì)的開發(fā)和優(yōu)化。這包括確定適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件、催化劑、反應(yīng)時(shí)間和溫度等參數(shù)。工藝參數(shù)范圍（經(jīng)證實(shí)的可接受的范圍，PAR）的確定和生產(chǎn)參數(shù)范圍（正常操作范圍，NOR）設(shè)定是小試工藝優(yōu)化的核心之一。對于復(fù)雜的多因素的情況則需要確定設(shè)計(jì)空間（工藝參數(shù)的多維組合）范圍。這部分內(nèi)容在ICH Q8中具體有提及。
常見問題包括：
2.1 工藝參數(shù)范圍過窄
參數(shù)范圍過窄可能會導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備或車間人員難以操作。通常的解決方案是對參數(shù)范圍進(jìn)行詳細(xì)的研究，適當(dāng)放寬范圍。如果確定參數(shù)范圍非常狹窄，需要提出設(shè)備改造需求或者優(yōu)化反應(yīng)條件。
實(shí)例 1
反應(yīng)試劑選擇不當(dāng)導(dǎo)致的工藝參數(shù)范圍過窄。以芐鹵取代反應(yīng)為例，原來的條件是使用溴芐作為試劑。由于溴芐反應(yīng)活性高但穩(wěn)定性差，滴加速率快，容易導(dǎo)致未及時(shí)反應(yīng)的溴芐自身降解。工藝參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)必須保持45-50 ℃勻速滴加1.2eq溴芐2.0-3.0小時(shí)才能反應(yīng)完全，并且多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)中仍存在反應(yīng)不完全需要補(bǔ)加溴芐的情況。對滴加速率、反應(yīng)溫度控制等方面的要求嚴(yán)格，不利于大規(guī)模生產(chǎn)放大。
解決方案：改用氯芐和KI體系。氯芐的穩(wěn)定性大幅提高，KI作為催化劑，可以通過控制KI的用量來調(diào)節(jié)反應(yīng)速率?？梢詫?.05eq氯芐和0.5eq KI提前加入反應(yīng)液中再升溫40-50 ℃，避免了繁瑣的滴加操作。
2.2 工藝參數(shù)范圍過寬
實(shí)例 1
參數(shù)范圍過寬時(shí)，車間可能會根據(jù)個(gè)人習(xí)慣將參數(shù)控制在某個(gè)范圍的上限或下限。例如在下圖加成反應(yīng)中，小試反應(yīng)工藝參數(shù)范圍確定時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然滴加格氏試劑會產(chǎn)生明顯的放熱現(xiàn)象，但小試?yán)鋮s效果好，在-5℃~10℃滴加格氏試劑30min內(nèi)即可滴加完，且無明顯副反應(yīng)。生產(chǎn)放大時(shí)由于冷卻效果不如小試，車間工人為了操作方便滴加過程反應(yīng)液溫度接近10℃，且由于換熱效果比小試差，滴加時(shí)間延長至4h，最終導(dǎo)致反應(yīng)雜質(zhì)超過標(biāo)準(zhǔn)。
解決方案：要考慮大生產(chǎn)的反應(yīng)時(shí)間可能較小試大大延長，通過小試實(shí)驗(yàn)研究溫度上限條件下長時(shí)間反應(yīng)的耐受性。重新做小試實(shí)驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)，保持反應(yīng)溫度10℃并延長滴加時(shí)間至4h以上，雜質(zhì)明顯增大。在-5℃~0℃之間同樣延長滴加時(shí)間無明顯副反應(yīng)。因此，工藝參數(shù)范圍應(yīng)該定在-5℃~0℃。
有時(shí)因項(xiàng)目進(jìn)度要求而沒有進(jìn)行高溫耐受性研究，一定要與生產(chǎn)部門進(jìn)行充分溝通，以確保參數(shù)范圍盡量控制在中間值。
2.3 小試參數(shù)在生產(chǎn)階段無法達(dá)到或無法作為判定標(biāo)準(zhǔn)
實(shí)例 1
在小試中要求產(chǎn)品完全溶解，但在大規(guī)模生產(chǎn)中很難觀察或判斷是否完全溶解（特別是工業(yè)級產(chǎn)品中可能存在機(jī)械雜質(zhì)）。
解決方案：規(guī)定攪拌溫度、時(shí)間和攪拌速度保證物料溶解（需要在先前使用相同原理的小試設(shè)備上收集數(shù)據(jù)并考慮放大差異適當(dāng)延長攪拌時(shí)間）。
實(shí)例 2
后處理要求將濃縮至干，再加入另一種溶劑。但在中試中常規(guī)反應(yīng)釜濃縮至干難以做到，低于最小攪拌體積后濃縮變得十分困難。
解決方案：中試放大一般考慮溶劑置換，尤其是高沸點(diǎn)溶劑置換低沸點(diǎn)溶劑。
二、安全評估
對于放熱反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)熱的評估，尤其是涉及氧化、氫化等危險(xiǎn)反應(yīng)。如果風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)考慮添加自動終止反應(yīng)的應(yīng)急裝置，或者改為使用管道或微通道反應(yīng)。當(dāng)涉及到有毒、易燃或易爆危險(xiǎn)品時(shí)，必須嚴(yán)格遵循操作流程，提供員工防護(hù)措施，并合理處理廢物處理環(huán)節(jié)。
常見問題包括：
實(shí)例 1
中間體或試劑的熱分解溫度與反應(yīng)溫度接近，在中試放大時(shí)局部溫度過高，中間體或試劑受熱分解，導(dǎo)致反應(yīng)失控。
解決方案：對所使用的試劑或中間體進(jìn)行DSC檢測和反應(yīng)熱風(fēng)險(xiǎn)評估。
實(shí)例 2
溶劑或物料的酸堿穩(wěn)定性差，受熱容易分解產(chǎn)生氣體并發(fā)生爆炸。例如，DCM在強(qiáng)堿條件下可能會形成高活性的卡賓試劑，進(jìn)而導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生和反應(yīng)失控；
解決方案：盡可能避免DCM與強(qiáng)堿長時(shí)間接觸，如無法避免要嚴(yán)格控制溫度。
實(shí)例 3
硝基還原氨基的反應(yīng)，反應(yīng)中間體為羥胺，羥胺受熱易發(fā)生爆炸。
解決方案：控制反應(yīng)條件，務(wù)必保證生成的羥胺中間體立即快速生成苯胺，避免羥胺蓄積。
三、設(shè)備
在實(shí)驗(yàn)室中，由于攪拌效果好，換熱面積大，傳熱和傳質(zhì)問題不太明顯，但在中試放大時(shí)，由于攪拌效率和換熱面積的影響，傳熱和傳質(zhì)問題就會凸顯出來。這主要涉及到設(shè)備的材質(zhì)、攪拌方式、導(dǎo)熱介質(zhì)、攪拌最小體積，控溫以及溫度計(jì)探頭所需的最小體積，以及干燥和過濾設(shè)備的選擇。
常見問題包括：
實(shí)例 1
低溫反應(yīng)放熱劇烈，導(dǎo)致反應(yīng)溫度難以控制。
解決方案：可以通過反應(yīng)釜內(nèi)安置盤管或?qū)⒎磻?yīng)釜改為管式反應(yīng)器等方式來增大換熱面積。
實(shí)例 2
反應(yīng)液的初始體積不足以達(dá)到溫度計(jì)探頭的最小測量體積，導(dǎo)致控溫不準(zhǔn)確。
解決方案：增加底閥溫度計(jì)探頭或增大初始體積。
實(shí)例 3
在固-液非均相反應(yīng)中，例如碳酸鉀做堿的固液兩相反應(yīng)，中試放大時(shí)反應(yīng)速率較小試大大降低。
解決方案：碳酸鉀的粒徑、攪拌速率和攪拌槳的類型都會影響反應(yīng)速率。需要控制碳酸鉀粒徑、選擇合適大小的反應(yīng)釜及攪拌槳類型，保證攪拌充分。這些問題在小試階段，尤其是使用磁子攪拌時(shí)很難被發(fā)現(xiàn)。
實(shí)例 4
產(chǎn)物在反應(yīng)、過濾和干燥過程中都對水和氧敏感。在這種情況下，小試操作可能非常繁瑣，甚至需要使用手套箱。
解決方案：在中試階段可能只需使用反應(yīng)過濾干燥一體機(jī)（通常稱為"三合一"），以解決這個(gè)問題。"三合一"設(shè)備還適用于少量溶劑的打漿操作，避免了轉(zhuǎn)移過程中的損失。
四、物料
中試的一個(gè)目標(biāo)是使用工業(yè)級原材料代替實(shí)驗(yàn)室試劑。實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模合成通常使用的試劑和溶劑價(jià)格昂貴，質(zhì)量可控性不高，試劑供應(yīng)商通常是供應(yīng)商而不是生產(chǎn)商。
在大規(guī)模生產(chǎn)中，應(yīng)盡量采用化工原材料和工業(yè)級溶劑。在小試階段，應(yīng)明確使用工業(yè)級原材料和溶劑是否會對反應(yīng)產(chǎn)生干擾，以及對產(chǎn)品產(chǎn)率和質(zhì)量是否有影響。同時(shí)，起始物料需要進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，確保供應(yīng)商具備良好的質(zhì)量體系，并簽署質(zhì)量協(xié)議，對其代表性批次進(jìn)行檢測和小試實(shí)驗(yàn)。
常見問題包括：
實(shí)例 1
工業(yè)級溶試劑批次之間存在差異，甚至同一批次的均一性也存在差異。
解決方案：在取樣固體物料時(shí)確認(rèn)外觀的均一性。如果出現(xiàn)結(jié)塊情況，需要比對結(jié)塊和未結(jié)塊物料的質(zhì)量情況，例如乙醇鈉。對于液體物料，應(yīng)盡量購買大容器，避免小瓶之間存在較大差異，特別是穩(wěn)定性較差的液體試劑，如次氯酸鈉水溶液。
實(shí)例 2
研發(fā)分析和工廠QC分析所使用的試劑不一致，導(dǎo)致分析方法轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)異常峰。常見問題溶劑包括DMF、DMSO、乙腈、正庚烷等。有時(shí)，不同品牌的進(jìn)樣小瓶或不同的進(jìn)樣小瓶清洗方法也會導(dǎo)致異常雜質(zhì)。
解決方案：分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移過程中，統(tǒng)一使用研發(fā)分析和工廠QC所使用的試劑或耗材。
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