糖皮質(zhì)激素類藥物是平時(shí)生活中廣泛應(yīng)用的一類藥物，但對(duì)于研發(fā)人員來說，解決糖皮質(zhì)激素類藥物含量低、晶型研究問題是非常具有挑戰(zhàn)性的，今天我們一起了解下低含量復(fù)雜制劑中的API晶型研究怎么做！
作為藥物研發(fā)人員，我們更關(guān)心的是如何更好的生產(chǎn)出安全、有效和質(zhì)量可控的藥品，但是對(duì)于這類糖皮質(zhì)激素類外用藥物，特別是很多品種都有多種劑型，如復(fù)雜的乳膏、軟膏、凝膠等等，大家知道怎么完成這類制劑中的晶型研究嗎？
1、外用糖皮質(zhì)激素藥物特點(diǎn)
首先我們先了解下外用糖皮質(zhì)激素藥物特點(diǎn)
據(jù)皮膚血管收縮試驗(yàn)等方法，外用糖皮質(zhì)激素的作用強(qiáng)度可以分為許多級(jí)別。臨床上常用的分級(jí)方法是4級(jí)分類法，將其分為超強(qiáng)效、強(qiáng)效、中效和弱效4類。激素的結(jié)構(gòu)是決定其作用強(qiáng)度的主要因素，但濃度、劑型對(duì)其影響也較大。
以下是常見的各類外用糖皮質(zhì)激素藥物，快看看有沒有你們關(guān)注的品種吧
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類別 |
品種名稱 |
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超強(qiáng)效 |
0.05%丙酸氯倍他索凝膠、軟膏、乳膏及泡沫劑，0.05%醋酸雙氟拉松軟膏及0.1%氟輕松乳膏等以及其他復(fù)方制劑如復(fù)方酮康唑軟膏(主要組分為酮康唑和丙酸氯倍他索)。 |
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強(qiáng)效 |
0.1%哈西奈德乳膏，軟膏及溶液，0.1%安西奈德軟膏，0.05%二丙酸倍他米松凝膠、乳膏或軟膏，0.05%丙酸氯倍他索溶液(頭皮劑)，0.025%丙酸倍氯米松軟膏，0.25%去羥米松軟膏劑及乳膏，0.05%鹵米松乳膏，0.1%戊酸倍他米松乳膏，0.05%醋酸氟輕松軟膏，乳膏或凝膠及溶液，0.1%糠酸莫米松軟膏，0.05%丙酸氟替卡松軟膏，0.1%曲安奈德軟膏，0.5%曲安奈德乳膏等。 |
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中效 |
0.1%糠酸莫米松乳膏和洗劑，0.1%丁酸氫化可的松軟膏和乳膏及洗劑，0.1%曲安奈德乳膏和軟膏及洗劑，0.12%戊酸倍他米松泡沫，0.025%氟輕松軟膏及乳膏，0.5%戊酸氫化可的松乳膏，0.05%二丙酸倍他米松洗劑，0.1%戊酸倍他米松乳膏及洗劑，0.05%丁酸氯倍他松軟膏等。 |
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弱效 |
0.05%地奈德軟膏、乳膏、凝膠、泡沫劑及洗劑，0.1%戊酸倍他米松洗劑，0.01%氟輕松乳膏及0.05%氟輕松溶液，0.025%曲安奈德乳膏及水劑以及外用各種劑型的氫化可的松、潑尼松和地塞米松制劑，如0.5%醋酸氫化潑尼松軟膏、0.05%醋酸地塞米松軟膏、0.025%醋酸氟氫可的松軟膏等。 |
2、研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注的晶型問題
此外，臨床中常見外用糖皮質(zhì)激素類藥物的劑型主要有凝膠、軟膏、乳膏及泡沫劑、酊劑、噴霧劑、洗劑等。一般來說，由于其特殊的性質(zhì)，在此類藥物中API含量都較低，又因?yàn)槠鋸?fù)雜特殊的劑型，制劑中原料藥的晶型、粒度等研究相對(duì)非常困難。
外用糖皮質(zhì)激素類藥物具有處方組成復(fù)雜，多相，熱力學(xué)不穩(wěn)定等特點(diǎn)。其復(fù)雜性導(dǎo)致皮膚外用制劑開發(fā)過程中，處方組成及制備工藝的微小變化會(huì)引起產(chǎn)品微觀結(jié)構(gòu)特性（Q3）的一致性，進(jìn)而無法保證自研制劑與參比制劑質(zhì)量和療效一致。因此，外用糖皮質(zhì)激素類藥物中API的晶型、粒度、晶癖、API在各輔料中的溶解度和分布均為皮膚外用制劑的研究重點(diǎn)。
3、案例分享
某外用糖皮質(zhì)激素類藥物，劑型為軟膏劑，API含量占比為0.05%。原料藥是多晶型藥物，通過粉末X射線衍射儀（PXRD），拉曼顯微光譜儀（RM），差式掃描量熱儀（DSC），熱重分析儀（TGA），熱臺(tái)顯微鏡（HPM）等對(duì)不同的晶型進(jìn)行了晶型全面表征，不同晶型存在生物吸收差異。
在鑒別參比制劑與自制制劑中API晶型時(shí)，由于制劑中API含量較低，PXRD圖譜中無法分辨出制劑里API的峰位置。對(duì)于復(fù)雜制劑中API晶型鑒定難度較大，特別是API含量低的產(chǎn)品，過多的輔料將會(huì)嚴(yán)重干擾API的PXRD信號(hào)，研發(fā)人員通常考慮通過拉曼光譜技術(shù)進(jìn)行制劑中活性成分晶型研究。
拉曼光譜法研究半固體外用制劑中的API晶型具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：
①樣品無需前處理，可以直接采集制劑中API信號(hào)，防止前處理造成的轉(zhuǎn)晶；
②應(yīng)用拉曼技術(shù)采集制劑API的單點(diǎn)拉曼光譜，因單次采集樣品信號(hào)面積小，可相對(duì)有效避開大量輔料的影響，采集到較強(qiáng)的API信號(hào)。不僅能夠無損分析，而且信號(hào)較好，輔料干擾小。
應(yīng)用拉曼技術(shù)采集制劑的單點(diǎn)拉曼光譜，因單次采集樣品信號(hào)面積小，可相對(duì)有效避開大量輔料的影響，采集到較強(qiáng)的API信號(hào)。此外，部分輔料拉曼信號(hào)強(qiáng)度很弱，低于API信號(hào)，故拉曼技術(shù)用于不同廠家不同輔料的相同制劑時(shí)，可以在某些情況下完全排除輔料對(duì)API的干擾。對(duì)于外用糖皮質(zhì)激素類藥物，其API含量占比為0.05%、0.5%等低含量API產(chǎn)品來說，即使API的含量很低，其在制劑中的信號(hào)仍然有可能被檢測(cè)到。
制劑中API信號(hào)拉曼成像圖
另外不同晶型的拉曼特征峰是有差別的，利用這一點(diǎn)，可以很清晰的判斷出制劑中API的晶型，這對(duì)于制劑中低含量API（特別是外用半固體制劑）晶型研究十分有意義。
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