預(yù)防意外懷孕是全球公共衛(wèi)生政策的目標(biāo)之一，目的是將對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)的影響降至最低。在過(guò)去的幾十年里，已經(jīng)開(kāi)發(fā)和采用了各種高效和被接受的避孕配方，包括宮內(nèi)節(jié)育器、女性的激素貼片，以及男性的避孕套和輸精管結(jié)扎術(shù)。然而，避孕技術(shù)尚未取得明顯突破，相關(guān)的長(zhǎng)期不良影響也是無(wú)法克服的。納米醫(yī)學(xué)技術(shù)已經(jīng)擴(kuò)展到開(kāi)發(fā)避孕方法，先進(jìn)避孕藥的納米材料解決方案提供了顯著提高的生物安全性、非侵入性給藥和可控可逆性。
基于此，來(lái)自澳大利亞悉尼科技大學(xué)的Xiaoxue Xu、國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所的Bin He和北京大學(xué)的鄭玉峰綜述了納米材料在女性和男性避孕藥中的應(yīng)用，包括它們的作用機(jī)理、臨床關(guān)注的問(wèn)題和優(yōu)缺點(diǎn)；還綜述了納米材料在避孕中的應(yīng)用；此外，進(jìn)一步討論了納米材料在下一代避孕藥納米戰(zhàn)略開(kāi)發(fā)中的安全性考慮因素和未來(lái)前景。作者預(yù)計(jì)，在不久的將來(lái)納米材料將有可能取代傳統(tǒng)的避孕材料。相關(guān)論文“Nanomaterials Solutions for Contraception:Concerns, Advances, and Prospects”于2023年10月19日發(fā)表于雜志《ACS Nano》上。
本文首先總結(jié)了目前臨床上使用的避孕方法及其關(guān)注的問(wèn)題，然后描述了納米材料的解決方案。然后，詳細(xì)介紹了納米材料在避孕方面的研究進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了納米材料，特別是無(wú)機(jī)納米材料的安全性問(wèn)題。如圖1所示，納米材料的避孕機(jī)制和納米技術(shù)允許可控的釋放，更少的副作用，以及可逆和非侵入性的避孕。納米材料包括有機(jī)、無(wú)機(jī)和非金屬材料。最后，對(duì)本研究的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。
圖1 男女避孕用納米材料溶液示意圖
1. 納米材料避孕解決方案
（1）女性避孕的納米材料解決方案
圖2中總結(jié)了目前臨床可用的避孕藥具和實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的女性避孕藥具，并說(shuō)明了避孕機(jī)制。圖2A顯示了臨床上廣泛使用的避孕方法，包括激素、宮內(nèi)節(jié)育器、輸卵管結(jié)扎和陰道避孕。目前正在開(kāi)發(fā)的與傳統(tǒng)避孕方法機(jī)制相似的避孕方法也備受關(guān)注，如分子靶點(diǎn)、多用途預(yù)防技術(shù)(MPTs)和免疫避孕等。傳統(tǒng)的避孕機(jī)制包括精子與卵子分離(圖2B)、胚胎植入障礙(圖2C)和抑制排卵(圖2D)。精子與卵子的分離是許多避孕藥的常見(jiàn)工作機(jī)制之一，宮內(nèi)節(jié)育器釋放的Cu2+會(huì)使精子失活，輸卵管的阻塞/結(jié)扎會(huì)使精子與卵子分離，而激素會(huì)強(qiáng)化黏液層，阻止精子遷移。此外，激素還會(huì)干擾受精卵的生長(zhǎng)發(fā)育(圖2C)，破壞正常微環(huán)境，阻礙胚胎著床。因此，下丘腦-垂體-性腺(HPG)的激素調(diào)節(jié)通過(guò)改變子宮功能和抑制排卵在女性避孕中起著重要作用(圖2D)，其避孕機(jī)制表現(xiàn)出當(dāng)前避孕方法的共同特點(diǎn)。這些方法作用于多種器官，破壞其功能，如子宮炎癥和內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)，長(zhǎng)期使用有很大可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。為了消除這些擔(dān)憂，納米材料的解決方案被開(kāi)發(fā)出來(lái)。在女性避孕方面，主要發(fā)展方向是利用納米材料制備各種激素傳遞納米系統(tǒng)。這些用于激素傳遞和釋放的納米系統(tǒng)，如納米顆粒、納米膠束、納米聚合物和納米乳液，提供了更高的負(fù)載量和高效率的控釋(圖2E)。
圖2 女性避孕方法的示意圖，包括臨床可用的傳統(tǒng)方法和實(shí)驗(yàn)室正在開(kāi)發(fā)的納米材料溶液及其常見(jiàn)的避孕機(jī)制
通過(guò)陰道和子宮途徑輸送激素是一種很有前途的解決方案這些聚合物納米載體，如聚乙醇酸(PLGA)納米顆粒、脂質(zhì)體、樹(shù)狀大分子、納米液滴等，多年來(lái)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)等世界權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，具有較好的生物相容性、可生物降解性和控釋性。如圖2所示，激素避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育器都是通過(guò)三種方式實(shí)現(xiàn)避孕的:(1)抑制排卵，(2)阻止精子與卵子相遇，(3)干擾受精卵著床。納米藥物傳遞平臺(tái)能夠通過(guò)特異性修飾增加藥物的保留、擴(kuò)散和治療效果，納米顆粒藥物傳遞系統(tǒng)已被用于治療生殖道感染、宮頸癌和艾滋病毒預(yù)防。目前對(duì)聚合物NPs在陰道分娩時(shí)的性能有相當(dāng)多的了解。例如，設(shè)計(jì)表面修飾的天然聚合物納米平臺(tái)(如脂質(zhì)體、PLGA等)用于陰道給藥，使依非韋倫和雷替格拉韋在陰道內(nèi)停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，使總劑量穩(wěn)定釋放并完全吸收(圖3)。
圖3 不同聚合物基納米載體陰道給藥示意圖
（2）納米材料男性避孕解決方案
目前的男性避孕方法，主要是避孕套和輸精管結(jié)扎術(shù)(圖4A)，幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)沒(méi)有任何明顯的突破。雖然為男性避孕而開(kāi)發(fā)的激素和分子靶方法已開(kāi)始臨床試驗(yàn)，但這些方法中的大多數(shù)由于副作用而停止。圖4B總結(jié)了激素類藥物、輸精管結(jié)扎和物理堵塞三種男性避孕的避孕機(jī)制。與女性避孕機(jī)制類似，激素類藥物通過(guò)干擾HPG導(dǎo)致生精失敗，降低精子數(shù)量和活力;輸精管的結(jié)扎和阻塞會(huì)導(dǎo)致精子排出和卵子分離的障礙。圖4C顯示了男性通過(guò)納米材料溶液的可逆避孕。一種針對(duì)輸精管堵塞以防止精子排出的無(wú)機(jī)納米復(fù)合材料的順序注射工藝當(dāng)需要恢復(fù)生育能力時(shí)，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的短時(shí)間外部光照射來(lái)融化納米復(fù)合材料以清除堵塞，從而很容易疏通栓塞區(qū)域。此外，圖4D顯示了使用納米材料的男性無(wú)創(chuàng)避孕。磁性納米顆粒可以注射到靜脈中，通過(guò)外部磁場(chǎng)將其定向并傳遞到睪丸。當(dāng)施加高頻交變磁場(chǎng)時(shí)，磁性納米顆粒將以相同的頻率旋轉(zhuǎn)，因此納米顆粒及其周圍微環(huán)境的溫度將在睪丸中升高。在沒(méi)有手術(shù)的情況下，適當(dāng)提高睪丸溫度會(huì)破壞正常的精子發(fā)生，因此，通過(guò)納米材料溶液實(shí)現(xiàn)了一種無(wú)創(chuàng)男性避孕。
圖4 男性避孕方法示意圖，避孕機(jī)制，納米材料溶液
輸精管切除術(shù)是切除或堵塞輸精管的手術(shù)，它會(huì)給病人帶來(lái)巨大的痛苦和永久性的損傷。受五顏六色的分層雞尾酒的啟發(fā)，一種巧妙的可逆避孕方法被巧妙地設(shè)計(jì)成物理阻塞輸精管和化學(xué)抑制精子活力注射后，海藻酸鹽水凝膠交聯(lián)成固體，PEG-AuNPs也在37℃固化，分別阻斷EDTA的兩端(圖5A)。當(dāng)需要恢復(fù)生殖能力時(shí)，可以用近紅外光對(duì)輸精管的遮擋位置進(jìn)行外照射約5min(圖5B步驟1)，PEG-AuNPs產(chǎn)生光熱效應(yīng)，在高溫下融化成液體(步驟2)。中間的EDTA與PEG溶液緩慢混合(步驟3)。EDTA逐漸溶解水凝膠，達(dá)到自然清除堵塞的效果(步驟4)。與傳統(tǒng)輸精管結(jié)扎術(shù)相比，該方法可以通過(guò)無(wú)創(chuàng)干預(yù)恢復(fù)生育能力。雖然這種方法可能是一種可靠的輸精管切除術(shù)的替代方法，但仍有一些問(wèn)題需要解決，如有效避孕的持續(xù)時(shí)間、體內(nèi)物質(zhì)的積累、注射材料的可用性和精液沉積。
圖5 擬避孕策略及物理堵塞及近紅外遠(yuǎn)程自清過(guò)程示意圖
據(jù)報(bào)道，小鼠模型通過(guò)靜脈注射、磁靶向(MT)磁場(chǎng)引導(dǎo)和磁熱療的無(wú)創(chuàng)避孕策略從圖6A可以看出，磁性納米顆粒被注射到大鼠尾靜脈中，然后在磁場(chǎng)的目標(biāo)方向上聚集在睪丸組織中。在交變磁場(chǎng)作用下，磁性納米顆粒的最大加熱溫度為41.2℃。除了抑制精子發(fā)生外，睪丸組織溫度升高還可能導(dǎo)致精子DNA受損，從而減少精子數(shù)量。因此，通過(guò)調(diào)整睪丸熱療的程度，可以實(shí)現(xiàn)永久性不孕(圖6B)。
圖6 通過(guò)靜脈注射、磁場(chǎng)靶向和磁熱療對(duì)小鼠模型進(jìn)行無(wú)創(chuàng)避孕策略的示意圖
2. 用于男避孕的納米材料
最近，不同類型的納米材料，包括有機(jī)物、金屬、金屬氧化物、二維納米材料和碳納米材料，已經(jīng)被探索作為有效的工具，以避孕藥物和殺精劑的形式開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)或可逆的男性避孕。
（1）用于男性避孕的金屬納米顆粒
金屬納米粒子因其優(yōu)異的特性而吸引了廣泛的關(guān)注，包括易于表面功能化/修飾、生物化學(xué)惰性、高生物相容性、高表面體積比和光學(xué)特性。此外，金納米粒子具有強(qiáng)大的光熱效應(yīng)，可用于影響男性避孕中DNA的合成?；谄涔鉄嵝?yīng)，AuNPs也可用于男性避孕，因?yàn)橹?3℃的溫度范圍會(huì)對(duì)睪丸產(chǎn)生不利影響，包括核酸損傷、凋亡、睪丸激素水平異常、精子運(yùn)動(dòng)抑制、睪丸質(zhì)量下降和生育能力受損。金納米棒的表面富含甲氧基聚乙二醇在808 nm的二極管激光照射下，測(cè)量GNRs懸浮液的溫度增加(圖7B)。如圖5C所示，NRs混懸液在ICR小鼠睪丸中實(shí)現(xiàn)了可控的溫度變化，溫度變化引起的蛋白質(zhì)變性導(dǎo)致短期或永久性睪丸損傷，從而獲得避孕，結(jié)果表明GNRs在男性避孕中的潛在應(yīng)用。
圖7 用于男性避孕的金屬納米顆粒示例
除了金納米顆粒外，銀和銅納米顆粒也顯示出對(duì)睪丸的損傷。銀納米顆?？梢源┻^(guò)血睪屏障和生殖細(xì)胞膜，對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的不利影響包括大鼠精子細(xì)胞受損以及精子活力和精子數(shù)量減少。銅納米顆?？梢云茐难G屏障，并直接或間接影響下丘腦垂體性腺軸，導(dǎo)致激素分泌異常和生殖系統(tǒng)受損。此外，Cu2-xS納米顆粒還會(huì)導(dǎo)致睪丸受損，并實(shí)現(xiàn)男性絕育(圖8)。
圖8 等離子體硫化銅納米粒子(Cu2-xS)利用光熱特性和活性氧進(jìn)行男性絕育
（2）用于男性避孕的金屬氧化物納米顆粒
氧化鐵納米粒子(IONPs)具有磁性高溫，具有磁性靶向能力，并表現(xiàn)出良好的生物相容性和生物降解性。根據(jù)IONPs的磁性高溫、磁性靶向能力和生物降解性，提出了一種通過(guò)靜脈給藥進(jìn)行男性避孕的非侵入性和可控平臺(tái)(圖9)。制備了一種油酸(OA)涂層Fe3O4核心，然后通過(guò)DSPE-聚乙二醇2000進(jìn)行聚乙二醇化(圖9A)。用PEG修飾的Fe3O4磁性納米粒子可以顯著增加生物相容性。將154種不同濃度的PEG@Fe3O4直接注射到置于403 kHz交變磁場(chǎng)中10分鐘的大鼠睪丸中(圖9B)。使用紅外熱成像，睪丸周圍的溫度變化表明IONPs可以精確地加熱睪丸(圖9C)。
圖9 一種通過(guò)靜脈給藥進(jìn)行男性避孕的非侵入性和可控平臺(tái)
納米二氧化鈦(nano-TiO2)因其納米效應(yīng)和安全性而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品和化妝品。一種能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)控的超聲(US)誘導(dǎo)自清除水凝膠被用于原位注射到輸精管中，從而在需要時(shí)實(shí)現(xiàn)有效避孕和非侵入性再通(圖10)。
圖10 用于男性可逆避孕的超聲波誘導(dǎo)自清除水凝膠示意圖
（3）用于男性避孕的二維(2D)納米材料
基于原子厚度的二維(2D)平面納米結(jié)構(gòu)、較大的成分變化以及相應(yīng)的異常物理化學(xué)/生物性能，新興的具有高生物相容性的無(wú)機(jī)2D納米材料在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有巨大的應(yīng)用潛力。由于納米材料的光熱和光動(dòng)力效應(yīng)，使用單層WO2.72納米片進(jìn)行男性絕育的平臺(tái)被設(shè)計(jì)為智能光響應(yīng)性殺菌劑。如圖11所示，通過(guò)結(jié)合溶劑熱途徑和探針-超聲方法制備了聚乙二醇化WO2.72納米片；在980 nm的照射下，注射到小鼠睪丸中的這些納米片可以具有內(nèi)在的近紅外誘導(dǎo)的高溫，由于光熱和光動(dòng)力效應(yīng)的協(xié)同作用，該高溫對(duì)睪丸造成損傷并在較低溫度下實(shí)現(xiàn)雄性絕育。
圖11 PEG-WO2.72 NSs的合成和生物相關(guān)用途的示意圖
綜上，采用納米材料或納米技術(shù)來(lái)解決當(dāng)前避孕中長(zhǎng)期無(wú)法克服的障礙是一種選擇，例如激素施用期間的全身性傷害、侵入性結(jié)扎、移除長(zhǎng)效裝置后緩慢恢復(fù)的生育能力以及其他副作用。納米材料的生物相容性、生物降解性和其他特性也令人鼓舞和興奮。因此，在復(fù)雜的微觀/宏觀環(huán)境中發(fā)展和改進(jìn)避孕的方法和機(jī)制是有很大前景。
文章來(lái)源：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04366
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