摘 要 Abstract
隨著真實世界研究方法學(xué)的不斷豐富和數(shù)據(jù)源的數(shù)量、質(zhì)量等研究基礎(chǔ)不斷提升，真實世界證據(jù)在藥品安全性評價上具備更加廣闊的應(yīng)用前景?；谛滤幙焖偕鲜袑Π踩珯z測的挑戰(zhàn)，在上市后安全性評價的優(yōu)勢驅(qū)動下，在上市后開展真實世界研究進(jìn)行安全性評價的情形將日漸增多。本文簡述了FDA、EMA、PMDA 等監(jiān)管機構(gòu)和ICH在使用真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評價方面的主要進(jìn)展，并指出真實世界安全性評價未來主要研究方向至少包括研究框架及方法學(xué)的豐富完善、登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)源的豐富和回歸患者為中心，在日常診療中重視真實世界研究三個重要方向。
With the continuous enrichment of methodology and the improvement of the quantity and quality of data sources,real world evidence has broad application prospects in drug safety evaluation. The challenges of safety evaluation brought by rapid approval of new drugs and the advantages of real world research will drive the increasing use of real world studies for safety evaluation after market approval. This article briefly describes the major progress made by regulatory agencies such as the FDA, EMA, PMDA, and ICH in utilizing real world data for safety evaluation. Furthermore, it points out that the main future research directions for real world safety evaluation include the enrichment and improvement of research framework and methodology, the enrichment of registry systems and other data sources, and the focus on patient-centeredness and the importance of real world studies in daily medical practice.
關(guān)鍵詞 Key words
真實世界研究；安全性評價；監(jiān)管機構(gòu)；研究方向
real world study; safety evaluation; regulatory agency; research direction
近年來，隨著對真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）更加積極的使用，越來越多的藥品監(jiān)管機構(gòu)接受將真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）作為臨床試驗數(shù)據(jù)之外的補充證據(jù)，認(rèn)為正確設(shè)計和進(jìn)行的真實世界研究適合支持監(jiān)管決策。我國藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則( 試行)》[1] 中明確指出真實世界證據(jù)支持藥物的監(jiān)管決策應(yīng)用范圍包括為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)，在特定的情況下需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。
許多監(jiān)管機構(gòu)和工業(yè)界具有利用上市后收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行流行病學(xué)安全性評估的豐富經(jīng)驗，例如開展上市后要求或承諾的臨床試驗、自發(fā)報告系統(tǒng)監(jiān)測、注冊研究等研究，這些研究計劃通常會包括在上市后風(fēng)險管理計劃、定期安全更新報告、上市后安全研究或有效性研究計劃中。隨著真實世界研究方法學(xué)的不斷豐富和真實世界數(shù)據(jù)源的數(shù)量、質(zhì)量等研究基礎(chǔ)不斷提升，世界各國開展的藥物流行病學(xué)研究的復(fù)雜性也顯著提高，真實世界證據(jù)在藥品安全性評價上具備廣闊的應(yīng)用前景，本文將對其需求機制、國際主要藥品監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)展和未來研究方向進(jìn)行簡要介紹，為后續(xù)研究提供參考。
一、上市后安全性評價需求
藥品在上市前獲得的安全性數(shù)據(jù)有限，對安全性的評價通常為描述性的，一旦藥物獲批上市并投入臨床使用，超說明書劑量、合并使用其他疾病治療藥物的情況往往比研發(fā)時更為復(fù)雜，因此通過上市后監(jiān)測可以更全面地了解藥物的安全性風(fēng)險。已上市的藥品需要接受特定目的或持續(xù)的監(jiān)測，以解決在上市前未實現(xiàn)的特定質(zhì)量、療效或安全問題和（或）某些方面只能在較長時間內(nèi)進(jìn)行評估的問題。不同于以往多依賴被動監(jiān)測的方式，上市后安全性評價對于真實世界研究的需求越來越高，主要源自于以下兩個方面。
1. 新藥快速上市對安全檢測的挑戰(zhàn)
“十三五”時期，我國藥品監(jiān)管體制機制逐步完善，藥品質(zhì)量和品種數(shù)量穩(wěn)步提升，在創(chuàng)新藥方面，受藥品監(jiān)管政策改革助推，我國醫(yī)藥創(chuàng)新陸續(xù)進(jìn)入收獲期。近兩年，創(chuàng)新藥獲批數(shù)量快速提升，創(chuàng)新藥進(jìn)入了量變的過程。新藥的快速上市，在快速滿足患者臨床治療需求和可及性上具備重要價值，是監(jiān)管機構(gòu)在進(jìn)行充分的獲益風(fēng)險評價的基礎(chǔ)上做出的科學(xué)決策，但是在快速批準(zhǔn)的同時，難免會面臨樣本量有限、嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致受試人群代表性受限、較短的臨床安全觀察期、不同藥物的相互作用和罕見不良事件觀察研究效力不足等問題，這部分問題通常需要通過上市后開展證據(jù)等級較高的研究來解決。因此，隨著藥品研發(fā)和監(jiān)管審批速度的提升，必然會對上市后安全性評價有更多和更高的需求。
2. 真實世界研究在上市后安全性評價中的優(yōu)勢
藥品上市后安全性評價主要分為被動監(jiān)測和主動監(jiān)測，被動監(jiān)測以ADR（adverse drug reactions）自發(fā)報告系統(tǒng)為主，是最為經(jīng)濟和有效探測藥物不良事件信號的方法，但存在漏報、難以統(tǒng)計發(fā)生率、報告偏倚等問題，例如一些半衰期較長的藥品，在臨床前研究難以預(yù)測，而上市后不良事件距離用藥時間過長，會導(dǎo)致患者難以意識到事件與用藥的關(guān)聯(lián)性。這個時候，就可以采用主動監(jiān)測的方式進(jìn)行，臨床主動監(jiān)測有哨點監(jiān)測、登記系統(tǒng)、上市后研究等形式，具備可以提升監(jiān)測信號敏感性、可以對藥物不良事件進(jìn)行充分分析、驗證前期探索的不良事件信號等優(yōu)勢，在很大程度上彌補了被動監(jiān)測的不足。上市后開展的真實世界研究多屬于主動監(jiān)測，其還具有樣本量大、隨訪周期長等優(yōu)勢，可以觀察到藥品在不同人群的作用、合并不同藥物的相互作用、罕見不良事件等臨床關(guān)注的問題，有助于藥品全生命周期的安全管理和風(fēng)險識別。
因此，真實世界研究在藥品上市后安全性評價中具備其獨有的優(yōu)勢，隨著藥品全生命周期管理和監(jiān)管理念的發(fā)展，其應(yīng)用將有廣泛的前景。
二、國際監(jiān)管機構(gòu)相應(yīng)進(jìn)展
目前國際藥品監(jiān)管機構(gòu)積極看待真實世界證據(jù)在藥品安全性評價中的應(yīng)用，出臺了許多相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。
1. 美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）
FDA 在 2008 年啟動了試點哨點計劃（Sentinel Initiative），為安全監(jiān)管決策提供信息。在2013 年FDA 發(fā)布了《使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)開展和報告藥物流行病學(xué)安全性研究的管理規(guī)范》[2]，關(guān)注觀察性研究中旨在評估與藥物暴露相關(guān)的風(fēng)險因素的技術(shù)規(guī)范，該指南包括研究設(shè)計、分析和結(jié)果的建議，描述了與使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)[ 包括行政索賠數(shù)據(jù)和電子病歷（EMR）數(shù)據(jù)] 進(jìn)行和報告藥物流行病學(xué)安全性研究相關(guān)的最佳實踐。此外 FDA 在2021年11 月發(fā)布了《真實世界數(shù)據(jù)：評估登記數(shù)據(jù)以支持藥品和生物制品的監(jiān)管決策（草案）》[3]，對于登記數(shù)據(jù)的建立予以關(guān)注。
一個典型案例是一項評價治療注意力缺陷多動障礙 (ADHD)的藥物是否會導(dǎo)致兒童和年輕人發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件的研究，該研究情形如開展常規(guī)的隨機對照試驗幾乎不可行：在ADHD 患者群體每 10 萬名兒童中每年只有約 3 人發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件，對于臨床試驗的樣本量必須足夠大才能評估潛在的藥物效應(yīng)。此外，對需要 ADHD 治療的患者進(jìn)行隨機分組到不接受治療也存在倫理問題[4]。而此時使用真實世界研究則是更為恰當(dāng)?shù)难芯柯窂?，通過使用4 個來源的醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性隊列研究，研究者從數(shù)據(jù)庫中識別出嚴(yán)重的心血管事件（心源性猝死、急性心肌梗死和腦卒中），并通過病歷審查驗證終點，利用 Cox 回歸模型的風(fēng)險比估計了當(dāng)前用藥患者與非用藥患者相比的終點相對風(fēng)險，最終研究結(jié)果表示，與不使用藥物相比，使用ADHD 藥物的兒童發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險沒有增加[5]。
2. 歐洲藥品管理局（ European Medicines Agency，EMA)
歐盟的方法是將 RWE 置于更廣泛的大數(shù)據(jù)背景中，并以大數(shù)據(jù)工作組的優(yōu)先建議為指導(dǎo)，這些建議正在通過大數(shù)據(jù)指導(dǎo)小組實施[6]。2021 年 8 月，EMA提出到2025 年RWE 將廣泛使用，并且其價值在各種監(jiān)管案例中得到確立的愿景[7]，在此工作計劃下，EMA 和歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)建立了數(shù)據(jù)分析和真實世界詢問網(wǎng)絡(luò)（ DARWIN EU®）[8]，協(xié)調(diào)整個歐盟的真實世界醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫，提供有關(guān)人類使用藥物（包括疫苗）的使用、安全性和有效性的及時、可靠的證據(jù)。DARWIN EU 將使得EMA 和歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)中的國家主管當(dāng)局能夠在藥品的整個生命周期中隨時使用這些數(shù)據(jù)。此外，EMA在2021 年9 月發(fā)布了《關(guān)于登記數(shù)據(jù)相關(guān)研究的指導(dǎo)原則》，聚焦于注冊登記數(shù)據(jù)庫建立和評價技術(shù)要求，該指南的出臺對于擴寬真實世界數(shù)據(jù)來源、規(guī)范收集使用真實世界數(shù)據(jù)具有重要意義。
EMA 和 歐洲藥物流行病學(xué)和藥物警戒中心網(wǎng)絡(luò)（ENCePP）合作制定藥物流行病學(xué)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)指南[9]，并通過結(jié)構(gòu)化審查和根據(jù)收到的意見定期更新以保持其動態(tài)性。2023 年7 月已更新至第11 版，該報告評估了迄今為止在監(jiān)管機構(gòu)主導(dǎo)的 RWD研究中獲得的經(jīng)驗， 例如汲取COVID-19 疫情期間孕婦隊列研究經(jīng)驗并應(yīng)對新的挑戰(zhàn)等[10]。
3. 日本藥品和醫(yī)療器械管理局 (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)
日本PMDA 也發(fā)布了一些關(guān)于藥物流行病學(xué)研究的指導(dǎo)原則和通知，包括利用醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫對藥物安全性進(jìn)行評估的藥物流行病學(xué)研究、使用醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行上市后監(jiān)測的基本原則、上市后研究計劃、數(shù)據(jù)可靠性評價等技術(shù)指南[11]。此外，PMDA于2018 年4 月正式啟動了其醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)（MID-NET），這意味著除了PMDA 和合作醫(yī)院之外，制藥行業(yè)和學(xué)術(shù)界現(xiàn)在也可以使用該數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥物安全性評估。
此外，PMDA 與學(xué)術(shù)界、厚生省和日本醫(yī)學(xué)研究開發(fā)機構(gòu)在登記數(shù)據(jù)研究方面合作建立了一個臨床創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)（Clinical Innovation Network，CIN）推進(jìn)支持項目，以進(jìn)一步利用注冊在藥物開發(fā)中的應(yīng)用，尤其是在傳統(tǒng)隨機對照試驗不可行的罕見病領(lǐng)域[12]。該項目包括“ 有效利用疾病登記系統(tǒng)促進(jìn)臨床創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)概念的措施研究”，“ 確保企業(yè)使用患者登記數(shù)據(jù)的倫理的基本方法”和“利用疾病登記系統(tǒng)的成本負(fù)擔(dān)研究”等研究內(nèi)容[13]，旨在研究倫理、獲益風(fēng)險評價等核心技術(shù)問題，通過完善登記數(shù)據(jù)以降低臨床研究的成本。這些研究項目采用跨部門研究團隊的形式鼓勵使用 R WD 來評估藥物監(jiān)管注冊時的安全性或有效性。
4. 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）
目前ICH 還沒有定稿的關(guān)于藥物流行病學(xué)研究的指導(dǎo)原則。盡管現(xiàn)行ICH E2E 指導(dǎo)原則的附錄“藥物警戒計劃”討論了藥物流行病學(xué)研究的典型設(shè)計，ICHE2E[14] 主要關(guān)注如何制定一項有效的藥物警戒計劃，以適當(dāng)?shù)孛枋霎a(chǎn)品安全狀況，并提供監(jiān)測產(chǎn)品的路線圖。然而ICH 近幾年的工作中充分考慮到了真實世界證據(jù)對于藥品研發(fā)的價值，在指導(dǎo)原則的修訂方面，ICH E8（R1）[15]和ICH E6(R2)[16] 的修訂的考慮已經(jīng)說明，ICH 計劃為非傳統(tǒng)試驗制定指導(dǎo)原則，在臨床試驗中關(guān)注數(shù)據(jù)的可靠性和（或）完整性，目前ICH 已有M14《使用真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品安全性評估的藥物流行病學(xué)研究：規(guī)劃和設(shè)計指導(dǎo)原則》[17] 指導(dǎo)原則處于階段1，同時有研究術(shù)語等新議題[18]正處于討論階段。
三、未來研究方向
各國監(jiān)管機構(gòu)均重視真實世界證據(jù)在藥品安全性評價上的應(yīng)用前景，筆者認(rèn)為目前未來真實世界證據(jù)研究未來將會有以下三個主要方向。
1. 研究框架及方法學(xué)的豐富完善
無論何種研究設(shè)計，監(jiān)管決策的基礎(chǔ)均是將觀察到的療效或不良事件準(zhǔn)確歸因到治療措施的差異， 其本質(zhì)都是進(jìn)行因果推斷，對于未能采用隨機的真實世界研究而言，研究的重點之一是偏倚的識別與處理，除了傳統(tǒng)的研究設(shè)計和傾向評分等分析方法外，近年來，圍繞因果推斷、孟德爾隨機化、混合研究設(shè)計、模仿目標(biāo)臨床試驗（Target Trial Emulation） 設(shè)計， 目標(biāo)學(xué)習(xí)（target learning） 等多個主題均引起了廣泛關(guān)注和研究，隨著數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的不斷完善和研究技術(shù)的提升，機器學(xué)習(xí)等對數(shù)據(jù)量要求較高的研究方法也有可能有所應(yīng)用，值得一提的是先進(jìn)監(jiān)管機構(gòu)并未完全將真實世界研究與隨機對照研究完全割裂開來，而是探索通過混合臂或多臂真實世界研究將隨機對照試驗（Random Controled Trial，RCT）與真實世界數(shù)據(jù)融合起來，工業(yè)界也在探索類似的實踐，促進(jìn)RCT 和真實世界研究之間將更多的相互結(jié)合、相互補充、相互成就。
2. 登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)源的豐富
高質(zhì)量適用的真實世界數(shù)據(jù)是產(chǎn)生真實世界證據(jù)的前提條件，已發(fā)布的《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》[19] 中給出了真實世界數(shù)據(jù)常見的主要來源，其中，注冊登記數(shù)據(jù)庫作為真實世界數(shù)據(jù)的重要來源，以特定患者為研究人群，整合多種數(shù)據(jù)來源，信息采集較為規(guī)范，對于評價藥物的有效性、安全性具有較好的適用性。在真實世界數(shù)據(jù)源獲取較為困難的情況下，前瞻性的設(shè)計、新建立注冊登記數(shù)據(jù)庫并對已收集的注冊登記數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的整合、科學(xué)合理的評價，可以豐富真實世界研究的數(shù)據(jù)來源，從而解決開展真實世界研究的瓶頸問題。
我國具有數(shù)據(jù)資源豐富、體量大等戰(zhàn)略資源優(yōu)勢地位。國際監(jiān)管機構(gòu)近年來對注冊登記數(shù)據(jù)庫的關(guān)注與日俱增，當(dāng)前應(yīng)積極總結(jié)和借鑒國外監(jiān)管機構(gòu)的經(jīng)驗，有必要在政策紅利支持下，系統(tǒng)提升RWD 環(huán)境和體系建設(shè)，特別是在罕見病用藥、兒童用藥和中醫(yī)藥等方面，創(chuàng)建臨床創(chuàng)新數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，完善數(shù)據(jù)和研究方法相關(guān)的行業(yè)規(guī)范和指導(dǎo)原則。在登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的建立過程中，若研究需構(gòu)建分布式數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)從而獲取多中心數(shù)據(jù)，由于多源數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)和類型的復(fù)雜性、樣本規(guī)模和標(biāo)準(zhǔn)的差異性，使用通用數(shù)據(jù)模型（common data model，CDM）對源數(shù)據(jù)進(jìn)行提取、轉(zhuǎn)換、加載將更加高效可溯源，確保源數(shù)據(jù)在語法和語義上與目標(biāo)分析數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)和術(shù)語一致，然而CDM 在我國的應(yīng)用尚處于起步探索階段，隨著數(shù)據(jù)源的逐漸豐富，CDM 的研發(fā)和使用將會更加普遍。
3. 回歸患者為中心，在日常診療中重視真實世界研究
現(xiàn)階段開展回顧性的真實世界研究常常面臨關(guān)鍵研究信息收集不足、患者隨訪信息和體驗數(shù)據(jù)缺失等問題，而部分適應(yīng)癥開展前瞻性真實世界研究則面臨隨訪時間較長的問題，真實世界研究收集信息與日常診療的脫節(jié)增加了研究開展的難度。隨著對真實世界數(shù)據(jù)的價值重視，在日常診療過程中收集患者信息，有針對性地記錄隨訪結(jié)局和患者體驗數(shù)據(jù)將會越來越普遍和節(jié)約研究成本，對于研究者和患者的培訓(xùn)、穿戴式設(shè)備的普及、患者報告結(jié)局的研發(fā)與驗證等都有助于真實世界研究進(jìn)一步回歸患者為中心，在日常診療中規(guī)范采集真實世界數(shù)據(jù)，組織患者參與和將真實世界研究融入常規(guī)臨床實踐中將大大加快我國的真實世界研究步伐。
引用本文
趙駿,辛?xí)阅?王駿*.真實世界證據(jù)在藥品上市后安全性評價的應(yīng)用前景[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023,10(237):18-23.
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