摘 要 / Abstract
傳統(tǒng)上，循證醫(yī)學(xué)理念下的臨床決策通常以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為最佳臨床證據(jù)?？焖侔l(fā)展的真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)領(lǐng)域結(jié)合了真實(shí)臨床環(huán)境的復(fù)雜性，為臨床醫(yī)生提供了補(bǔ)充性證據(jù)，并豐富了證據(jù)類別，以輔助臨床醫(yī)生做出更好的循證臨床決策。本研究旨在梳理我國(guó)用于循證臨床決策的真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的范圍和適用性，并總結(jié)潛在障礙和可行建議，以期進(jìn)一步推進(jìn)高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)在循證臨床決策中的可接受性。
Traditionally, evidence-based clinical decision-making has relied on randomized controlled trials as the best clinical evidence. The rapidly developing fields of real world data and real world evidence have empowered clinicians with supplementary evidence that incorporates the complexity of real clinical settings, enriching the categories of evidence to assist in making better evidence-based clinical decisions. This study aims to examine the scope and applicability of real world data and evidence used for clinical decision-making in China, and to summarize potential barriers and feasible suggestions to further promote the acceptability of high-quality real world data and evidence in evidence-based clinical decision-making.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
真實(shí)世界數(shù)據(jù)；真實(shí)世界證據(jù)；臨床決策；循證醫(yī)學(xué)；文獻(xiàn)綜述
real world data; real world evidence; clinical decision-making; evidence-based medicine; literature review
1、背 景
臨床決策（clinical decision-making,CDM）是指形成診斷或治療方案的過程，一般基于患者的最佳臨床檢查數(shù)據(jù)，并考慮患者自身的選擇偏好[1]。CDM通常由3個(gè)方面組成：疾病診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病管理。傳統(tǒng)上，CDM在很大程度上是由知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的，包括患者的主觀和客觀臨床數(shù)據(jù)、醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、地理位置、醫(yī)院的資質(zhì)等，導(dǎo)致決策具有主觀性、不確定性和變異性[2]。近年來，循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine,EBM）理念下的CDM逐漸被臨床醫(yī)生所采納。其主要建立在3個(gè)關(guān)鍵維度上，包括以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）為金標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)有最佳臨床證據(jù)、醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，以及患者的偏好。EBM理念下的CDM將科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目陀^臨床證據(jù)與主觀的醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和患者價(jià)值結(jié)合，以期做出最佳的CDM[3]。
隨著醫(yī)療數(shù)據(jù)數(shù)量的迅速增長(zhǎng)和醫(yī)療信息技術(shù)的快速發(fā)展，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data,RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence,RWE）已成為推動(dòng)醫(yī)療健康發(fā)展和創(chuàng)新不可或缺的組成部分。RWD是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)，包括電子病歷（electronic medical record,EMR）、醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)和患者生成的數(shù)據(jù)等[4-5]。通過分析RWD所產(chǎn)生的證據(jù)即為RWE[4-5]。與傳統(tǒng)RCT所產(chǎn)生的證據(jù)相比，RWD/RWE具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。由于RCT的受試者通常受限制于嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)導(dǎo)致較低的外部有效性。而RWD/RWE的發(fā)展使臨床醫(yī)生和研究者能夠利用非傳統(tǒng)研究環(huán)境中的大量數(shù)據(jù)，也就是從常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中收集的臨床數(shù)據(jù)，從而輔助EBM理念下的CDM，并為其提供新的臨床假設(shè)和證據(jù)。設(shè)計(jì)良好的RWD/RWE能夠?yàn)榕R床醫(yī)生在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下更廣泛多樣的人群中，就治療的安全性和有效性提供補(bǔ)充信息[6]。使用RWD產(chǎn)生的RWE的研究通常納入排除標(biāo)準(zhǔn)更寬泛，研究結(jié)果受患者在真實(shí)世界中合并用藥、地理位置以及患者意愿的影響更大，更具有EBM方面的臨床價(jià)值[7-8]。此外，RWD/RWE可用于填補(bǔ)RCT未能解決的臨床問題中的幾個(gè)空白，如通過藥品上市后更長(zhǎng)的隨訪期發(fā)現(xiàn)額外的治療效果或風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)查疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者的人口學(xué)特征和患者的依從模式，并揭示傳統(tǒng)RCT中未能滿足的醫(yī)療需求等[7,9-10]。
隨著人們對(duì)RWD/RWE在支持CDM中價(jià)值的認(rèn)識(shí)程度不斷加深，近年來我國(guó)通過多維度的醫(yī)療改革創(chuàng)新，致力于完善RWD/RWE并推動(dòng)其廣泛應(yīng)用。2020年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，2021年，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了相關(guān)定義，闡明了RWD/RWE用于評(píng)估監(jiān)管決策的基本原則，并概述了用于產(chǎn)生RWD/RWE的高質(zhì)量RWD的使用原則和范圍[4,11]。此外，在當(dāng)前醫(yī)療大數(shù)據(jù)的背景下，人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展也為RWD/RWE支持CDM帶來了新的發(fā)展方向。2019年7月，國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評(píng)要點(diǎn)》，首次明確了使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)輔助CDM軟件注冊(cè)申報(bào)的審評(píng)關(guān)注重點(diǎn)，包含需求分析、數(shù)據(jù)收集、算法設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與確認(rèn)等階段[12]。2022年3月，《人工智能醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》正式發(fā)布，進(jìn)一步明確了RWD采集、整理、標(biāo)注、數(shù)據(jù)集構(gòu)建的要求[13]。
隨著我國(guó)對(duì)RWD/RWE的需求及其產(chǎn)量的不斷增加，有必要全面總結(jié)并批判性評(píng)估所有現(xiàn)有證據(jù)，同時(shí)進(jìn)一步探索用于支持CDM的RWD/RWE的特點(diǎn)。截至目前，尚不清楚RWD/RWE在我國(guó)支持CDM的應(yīng)用范圍和適用性。為了彌補(bǔ)這一空白，本研究旨在通過文獻(xiàn)綜述，回顧性地總結(jié)RWD/RWE在我國(guó)支持CDM的應(yīng)用現(xiàn)狀與特征，探索阻礙RWD/RWE在CDM中廣泛應(yīng)用的潛在因素，并提出可行性建議。
2、方 法
本研究在Pub Med、MEDLINE、Embase、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)使用RWD/RWE支持我國(guó)CDM的現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索。根據(jù)研究目標(biāo)，將CDM分類為疾病診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估/風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病管理。使用中文或英文關(guān)鍵詞在相應(yīng)的電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。檢索關(guān)鍵詞包括“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”或“real world data”、“真實(shí)世界證據(jù)”或“real world evidence”、“觀察性研究”或“observational studies”、“登記研究”或“registry study”、“電子病歷”或“electronic medical records”、“醫(yī)院信息系統(tǒng)”或“hospital information system”、“臨床決策”或“clinical decision-making”、“疾病診斷”或“disease diagnosis”、“疾病評(píng)估”或“severity assessment”、“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)”或“risk prediction”、“疾病管理”或“disease management”。納入的研究?jī)H限于使用RWD/RWE在我國(guó)支持CDM的中文或英文文獻(xiàn)，且發(fā)表年份為2010年及以后。排除與以上3類CDM無關(guān)的研究，如成本效益研究、醫(yī)院管理研究、支持監(jiān)管決策的相關(guān)研究。通過文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，并對(duì)符合研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步詳細(xì)評(píng)估。
3、真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)在臨床決策中的應(yīng)用現(xiàn)狀
3.1 疾病診斷
為了支持疾病診斷，目前RWD/RWE主要用于描述罕見病和新發(fā)傳染性疾?。ㄈ缧滦凸跔畈《靖腥荆┑呐R床特征。對(duì)于常見疾病，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)相對(duì)成熟，RWD/RWE通常被用于探索新診斷方法或生物標(biāo)記物對(duì)改善診斷效果的影響。例如，有研究者利用單中心EMR進(jìn)行了傾向性評(píng)分匹配的病例對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)Mac-2結(jié)合蛋白聚糖異構(gòu)體聯(lián)合指標(biāo)與血清甲胎蛋白單項(xiàng)指標(biāo)相比，對(duì)肝癌的診斷效果和價(jià)值[14]。
對(duì)于罕見病來說，由于病情的復(fù)雜性和患者的稀缺性，臨床診斷通常面臨較大挑戰(zhàn)，導(dǎo)致疾病發(fā)病和臨床診斷之間存在嚴(yán)重延遲。利用RWD/RWE可以輔助臨床醫(yī)生了解罕見病患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和罕見病的臨床表征，從而支持快速準(zhǔn)確的臨床診斷。罕見病注冊(cè)系統(tǒng)是常見的RWD數(shù)據(jù)源。疾病領(lǐng)域涵蓋血友病[15-16]、普拉德-威利（Prader-Willi）綜合征[17]、Takayasu動(dòng)脈炎相關(guān)肺高血壓[18]、龐貝氏癥[19]、奧爾波特（Alport）綜合征[20]等。中國(guó)血友病治療中心協(xié)作網(wǎng)和中國(guó)獲得性血友病登記系統(tǒng)是兩個(gè)常用的血友病注冊(cè)系統(tǒng)?；谶@兩個(gè)系統(tǒng)的RWD所展開的單臂、回顧性、觀察性研究，描述性統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)了我國(guó)白血病患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，并且發(fā)現(xiàn)了我國(guó)白血病患者從首次發(fā)病到臨床診斷的嚴(yán)重延遲[15-16]。
除罕見病外，新發(fā)傳染性疾病，如新型冠狀病毒感染的暴發(fā)進(jìn)一步推動(dòng)了RWD/RWE在支持疾病診斷方面的重要應(yīng)用。針對(duì)無既往診斷經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)指南的未知傳染病，在疾病傳播的早期階段，通過對(duì)患者EMR的回顧性分析所獲得的臨床和流行病學(xué)特征，能夠幫助臨床醫(yī)生迅速準(zhǔn)確地診斷此類傳染病，防止其傳播并降低死亡率[21-22]。需要強(qiáng)調(diào)的是，基于倫理和法律方面的考慮，被視為弱勢(shì)群體的兒童和青少年人群一般難以被納入傳統(tǒng)臨床研究中。相比之下，RWD/RWE能夠就新型冠狀病毒在真實(shí)臨床實(shí)踐中兒童和青少年人群中獨(dú)特的傳播途徑、潛伏期、臨床表征和并發(fā)癥，提供更實(shí)用且有價(jià)值的證據(jù)，以輔助臨床醫(yī)生做出有針對(duì)性的臨床診斷[23-24]。
綜上，目前在我國(guó)使用RWD/RWE支持疾病診斷方面，以罕見病（包括白血病、罕見分子亞型癌癥、罕見遺傳性疾病等）和新發(fā)傳染性疾病為主。RWE研究設(shè)計(jì)通常為單臂、回顧性、觀察性研究。RWD數(shù)據(jù)源主要為罕見病注冊(cè)系統(tǒng)和患者臨床EMR。統(tǒng)計(jì)分析方法主要采用描述性分析，旨在進(jìn)一步了解罕見病和新發(fā)傳染性疾病的臨床表現(xiàn)和患者特征，縮短疾病發(fā)病到臨床診斷的時(shí)間，并促進(jìn)疾病及時(shí)診療。
3.2 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)
目前，RWD/RWE在疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的主要應(yīng)用包括發(fā)現(xiàn)新的疾病預(yù)后因素和開發(fā)可操作性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具。通過分析患者在真實(shí)臨床實(shí)踐中潛在暴露因素或生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)，可以產(chǎn)生新的臨床RWE并生成新的臨床假設(shè)，通過RCT檢驗(yàn)假設(shè)，以輔助相關(guān)指南制修訂并支持CDM。慢性病是研究潛在預(yù)后因素的主要疾病領(lǐng)域，尤其是以腦卒中和急性冠狀動(dòng)脈綜合征為主的心腦血管疾病。RWD數(shù)據(jù)源主要采用單中心臨床EMR和心腦血管疾病注冊(cè)系統(tǒng)。其中，較為常用的心腦血管疾病注冊(cè)系統(tǒng)包括第三次中國(guó)國(guó)家腦卒中登記（The Third China National Stroke Registry,CNSR-Ⅲ）、中國(guó)心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量改善項(xiàng)目——急性冠脈綜合征項(xiàng)目、中國(guó)卒中中心聯(lián)盟這三個(gè)高質(zhì)量國(guó)家級(jí)注冊(cè)系統(tǒng)。例如，一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究使用CNSR-Ⅲ研究數(shù)據(jù)評(píng)估了患者血清鈣水平預(yù)測(cè)腦卒中患者一年后臨床結(jié)局的能力[25]。該研究結(jié)果表明，基線血清鈣水平可能作為缺血性卒中的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。此外，對(duì)于缺血性卒中患者，預(yù)先使用抗血小板藥物被認(rèn)為是一種保護(hù)性的預(yù)后因素，可以降低住院期間不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[26]。
除了發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素形成臨床RWD/RWE以間接支持CDM外，RWD還被用于建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等可操作性工具，直接支持CDM。由于預(yù)測(cè)能力有限，大多數(shù)模型旨在實(shí)現(xiàn)短期疾病預(yù)后的個(gè)體化預(yù)測(cè)。缺血性心腦血管疾病仍是此類預(yù)測(cè)模型的研發(fā)重點(diǎn)領(lǐng)域，相關(guān)疾病包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈疾病和腦卒中。
國(guó)家心腦血管疾病注冊(cè)系統(tǒng)為主要RWD數(shù)據(jù)源，包括冠心病抗血小板治療的優(yōu)選方案注冊(cè)庫(kù)[27]、中國(guó)急性心肌梗死（CAMI）注冊(cè)庫(kù)[28]、CNSR-Ⅲ[29]。這三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)均采取國(guó)家級(jí)、多中心、前瞻性、觀察性設(shè)計(jì)，分別被用于預(yù)測(cè)我國(guó)心肌梗死患者醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)、冠心病患者出院后1年內(nèi)缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及短暫性腦缺血發(fā)作患者1年內(nèi)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。使用傳統(tǒng)的Logistic回歸模型結(jié)合內(nèi)部驗(yàn)證是常用的建模技術(shù)，并且采用ROC曲線下面積（AUC）作為主要指標(biāo)，以評(píng)估模型的辨識(shí)效果和預(yù)測(cè)能力。這些模型所報(bào)告的C統(tǒng)計(jì)量或AUC值都在0.72～0.82之間，表明模型在實(shí)際臨床應(yīng)用中具有較好的短期辨別能力。
3.3 疾病管理
為了支持疾病管理，RWD/RWE的主要用途包括比較不同疾病治療模式在真實(shí)世界中的效果、探索新治療方法在真實(shí)世界中的安全性和有效性、為指導(dǎo)疾病管理和治療提供新的臨床假設(shè)和證據(jù)。研究的疾病領(lǐng)域以慢性病為主，其中癌癥是較為常見的治療領(lǐng)域，其他疾病包括糖尿病以及心腦血管疾病等。
在比較不同疾病治療模式的臨床效果以輔助治療選擇時(shí)，臨床EMR被廣泛使用。對(duì)于單中心研究，標(biāo)準(zhǔn)治療方法（如針對(duì)癌癥的傳統(tǒng)化療）通常被視為對(duì)照組。有研究者評(píng)估了在真實(shí)臨床實(shí)踐中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的不同治療模式的效果[30]。研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，使用克唑替尼作為一線治療藥物的患者無進(jìn)展生存期（PFS）顯著更長(zhǎng)，但總體生存期（OS）無明顯差異。對(duì)于多中心研究，為保證內(nèi)部有效性，傾向性評(píng)分匹配常被用于平衡治療組與對(duì)照組之間潛在的混雜因素。在評(píng)估胰蛋白酶抑制劑治療急性胰腺炎的臨床效果時(shí)，一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，生長(zhǎng)抑素可能是急性胰腺炎最有效的治療方法，具有較短的血清淀粉酶/脂肪酶恢復(fù)時(shí)間以及較低的并發(fā)癥發(fā)病率和器官衰竭發(fā)生率，為輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行治療選擇提供了有價(jià)值的臨床RWE[31]。
傳統(tǒng)上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）等創(chuàng)新療法的臨床安全性和有效性一般通過具有嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)和有限隨訪期的RCT來證明。因此，在隨訪期較長(zhǎng)的異質(zhì)性人群中進(jìn)行RWE研究成為評(píng)估創(chuàng)新療法在真實(shí)世界中的有效性以及發(fā)現(xiàn)更多不良事件的關(guān)鍵。基于臨床EMR的單中心、單臂、觀察性研究為這類RWE研究的主要特點(diǎn)。其中，有兩項(xiàng)研究初步探索了ICI治療晚期NSCLC的真實(shí)世界有效性和安全性，并報(bào)告了ICI作為晚期NSCLC患者一線治療的PFS獲益[32-33]。然而，這兩項(xiàng)研究對(duì)ICI安全性的報(bào)告存在較大差異。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了較高的總體免疫相關(guān)不良事件（ir AE）發(fā)生率（達(dá)61.71%),4級(jí)ir AE發(fā)生率為8.82%[32]，而另一項(xiàng)報(bào)告的ir AE總體發(fā)生率為29.6%，且無4級(jí)及以上ir AE發(fā)生[33]。此外，有研究者評(píng)估了奧拉帕尼在晚期卵巢癌患者中的短期治療效果和不良反應(yīng)[34]。通過較長(zhǎng)的隨訪期，該研究提出了在既往RCT中沒有發(fā)現(xiàn)的新的臨床不良反應(yīng)，包括腹脹、血壓下降、體毛增加、口渴等。
利用不同的RWD數(shù)據(jù)源所產(chǎn)生的RWE還能為指導(dǎo)治療給藥和疾病管理提供新的臨床假設(shè)和證據(jù)。基于CAMI數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)研究報(bào)告了糖尿病患者急性心肌梗死的非典型癥狀。與沒有糖尿病的患者相比，糖尿病患者出現(xiàn)典型胸痛癥狀的可能性較低，可能導(dǎo)致疾病管理的延遲[35]。有研究者使用單中心EMR探索了瑞格非尼治療晚期結(jié)直腸癌時(shí)平衡安全性和治療效果的合理給藥劑量[36]。在臨床常用的3種劑量（包括80mg、120mg和160mg）中，接受120mg最終劑量的患者具有更好的風(fēng)險(xiǎn)-效益比以及最長(zhǎng)的中位OS，該研究可為疾病管理提供參考。
4、真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)支持臨床決策的障礙與建議
由于不同的RWD數(shù)據(jù)源所包含的研究特定數(shù)據(jù)元素可能差異很大，采用適用的RWD數(shù)據(jù)源是使用高質(zhì)量RWD/RWE支持CDM的基礎(chǔ)?；诓煌瑪?shù)據(jù)源的特點(diǎn)，現(xiàn)階段在我國(guó)使用RWD/RWE支持CDM的主要RWD數(shù)據(jù)源為結(jié)構(gòu)化EMR和疾病登記庫(kù)。主要疾病領(lǐng)域包括罕見病、新發(fā)傳染性疾病、以心腦血管疾病和癌癥為主的慢性病。我國(guó)EMR數(shù)據(jù)中門診隨訪數(shù)據(jù)的可用性通常受到極大限制，而人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、診斷結(jié)果、藥物治療信息等結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)元素穩(wěn)定可用。影像和病理學(xué)結(jié)果等非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)元素則推動(dòng)了人工智能（AI）等新技術(shù)的發(fā)展以進(jìn)一步支持CDM，推動(dòng)個(gè)體化診療。此外，根據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)，盡管疾病登記庫(kù)中的可用數(shù)據(jù)元素不同，但由于其具有前瞻性的設(shè)計(jì)，通常能夠不同程度地獲得縱向隨訪數(shù)據(jù)。為了支持罕見病和新發(fā)傳染性疾病的診斷，基于罕見病登記庫(kù)和EMR的描述性分析能夠幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)相關(guān)疾病的認(rèn)知水平。雖然國(guó)家級(jí)或區(qū)域性疾病登記庫(kù)是預(yù)測(cè)長(zhǎng)期疾病預(yù)后的最佳RWD數(shù)據(jù)源，但由于傳統(tǒng)模型具有較差的長(zhǎng)期預(yù)測(cè)能力，疾病登記庫(kù)成為建立短期預(yù)后模型和選擇預(yù)后因素的主要數(shù)據(jù)源。為了解決隨訪數(shù)據(jù)缺失問題，研究者通常需要使用電話或電子郵件等方式采集研究特定的數(shù)據(jù)。此外，多中心EMR通常被用于進(jìn)行比較性有效性分析，結(jié)合包括傾向性評(píng)分匹配和多元回歸在內(nèi)的統(tǒng)計(jì)方法，調(diào)整混雜因素的潛在影響，以支持并指導(dǎo)疾病管理。
近年來，隨著RWD/RWE受到越來越多的關(guān)注，在我國(guó)使用RWD/RWE支持監(jiān)管決策的重要性已得到充分認(rèn)可。目前，已有多個(gè)相關(guān)行業(yè)指導(dǎo)原則發(fā)布，旨在積極推動(dòng)RWD/RWE在各類醫(yī)療產(chǎn)品全生命周期中的使用[4,37]。相比之下，目前RWD對(duì)CDM的影響力仍較為有限，研究投入和臨床應(yīng)用之間存在較大差距。筆者根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)確定了以下潛在障礙，并相應(yīng)提出可行性建議。
4.1 真實(shí)世界數(shù)據(jù)可及性低
高質(zhì)量的疾病登記數(shù)據(jù)和多中心EMR的缺乏導(dǎo)致大多數(shù)現(xiàn)有可操作性決策輔助工具使用了單中心內(nèi)部驗(yàn)證，大大限制了所產(chǎn)生的臨床工具的外推性。在我國(guó)，EMR的實(shí)施主要是由政府推動(dòng)的。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，2018年我國(guó)一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院EMR的總體采用率為85.3%[38]?？傮w來說，目前EMR系統(tǒng)功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)可大致分為3種：低級(jí)階段（0～2級(jí)，強(qiáng)調(diào)源數(shù)據(jù)采集）、中級(jí)階段（3～4級(jí)，強(qiáng)調(diào)同一醫(yī)院內(nèi)各科室的數(shù)據(jù)共享和基本CDM支持）、高級(jí)階段（5～8級(jí)，強(qiáng)調(diào)不同醫(yī)院間的信息共享和智慧型CDM支持）[38-39]。根據(jù)2022年國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《2020年度全國(guó)三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核國(guó)家監(jiān)測(cè)分析情況的通報(bào)》，截至2020年，參評(píng)的三級(jí)公立醫(yī)院的EMR系統(tǒng)功能應(yīng)用水平平均級(jí)別為3.65級(jí)[40]，表明我國(guó)整體EMR發(fā)展正處于中級(jí)階段，能夠?qū)崿F(xiàn)院內(nèi)不同部門之間的數(shù)據(jù)交換。此外，有91.26%的參評(píng)三級(jí)公立醫(yī)院達(dá)到3級(jí)及以上水平，65.26%達(dá)到4級(jí)及以上水平，基本實(shí)現(xiàn)院內(nèi)信息共享并初步支持CDM?；谏鲜霰尘?，單中心EMR的廣泛應(yīng)用可能源于目前我國(guó)EMR系統(tǒng)的整體建設(shè)水平。
如上所述，大多數(shù)RWD數(shù)據(jù)源并非為研究目的而設(shè)計(jì)，通常需要額外采集研究特定數(shù)據(jù)。即使在相同類型的RWD數(shù)據(jù)源中，可用的數(shù)據(jù)元素也會(huì)存在差異[41]。由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)可自行決定與研究人員共享的數(shù)據(jù)類別及范圍，數(shù)據(jù)元素的可及性因提供數(shù)據(jù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)而異[41-42]。特別是，我國(guó)獨(dú)特的就醫(yī)模式導(dǎo)致EMR系統(tǒng)中通常缺乏縱向數(shù)據(jù)，這在一定程度上限制了臨床RWD支持長(zhǎng)期決策的能力[41,43]。如果不使用自然語言處理等AI技術(shù)，而是從EMR系統(tǒng)向研究數(shù)據(jù)庫(kù)手工轉(zhuǎn)錄非結(jié)構(gòu)化的EMR數(shù)據(jù)（如影像和病理結(jié)果以及臨床醫(yī)生筆記），則會(huì)進(jìn)一步阻礙支持CDM的RWD的普遍使用[44]。同時(shí)，我國(guó)使用RWD的相關(guān)倫理審批制度還有待完善，并且缺乏中心倫理委員會(huì)。盡管目前對(duì)于使用二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行研究尚未有明確的倫理規(guī)定，但大多數(shù)研究人員選擇申請(qǐng)倫理審查[41,43]。尤其對(duì)于多中心研究來說，研究人員通常需要向各個(gè)RWD數(shù)據(jù)源所在機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)提交申請(qǐng)批準(zhǔn)，以使用去標(biāo)識(shí)化的數(shù)據(jù)，這為RWD的廣泛使用增添了不確定性和挑戰(zhàn)性。
為了解決上述問題，有必要建立一個(gè)獨(dú)立的臨床研究平臺(tái)，使用自然語言處理等AI技術(shù)將EMR數(shù)據(jù)直接轉(zhuǎn)錄到該平臺(tái)上[44]?；颊邎?bào)告的縱向數(shù)據(jù)可以結(jié)合特定研究和常規(guī)收集的數(shù)據(jù)集成到該平臺(tái)中[43-44]。需要注意的是，相關(guān)多方開展合作是成功建立此類研究平臺(tái)的先決條件，包括醫(yī)院、大數(shù)據(jù)公司、學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)等[41,43,45]。這些相關(guān)方的共同努力有助于確保并促進(jìn)數(shù)據(jù)共享，為產(chǎn)生高質(zhì)量RWD奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE以支持CDM。
4.2 真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)質(zhì)量有待提高
由于RWD存在收集目的多樣、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)缺失等問題，目前我國(guó)RWD質(zhì)量參差不齊[41-44]，由此產(chǎn)生的RWE質(zhì)量強(qiáng)度也存在差異，在一定程度上阻礙了RWD/RWE在支持CDM方面的廣泛應(yīng)用。無論是否使用AI技術(shù)，采用低質(zhì)量的RWD所構(gòu)建的CDM模型或工具的臨床可用性都會(huì)大大降低[46-47]。造成RWD質(zhì)量不足的主要因素包括數(shù)據(jù)缺失[45]、缺乏源數(shù)據(jù)驗(yàn)證過程[42-43]、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不一致[42]、缺乏數(shù)據(jù)通用模型等[43]。為進(jìn)一步推動(dòng)RWD的應(yīng)用，近年來國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心等監(jiān)管部門制定了一系列RWD相關(guān)指導(dǎo)原則，旨在規(guī)范并提高RWD的整體質(zhì)量以支持監(jiān)管決策。根據(jù)相關(guān)文件，數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性是評(píng)價(jià)RWD質(zhì)量的關(guān)鍵因素[4,11]。其中，相關(guān)性是指RWD數(shù)據(jù)源是否與所關(guān)注的臨床問題密切相關(guān)，可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。然而，目前監(jiān)管部門對(duì)于研究所用RWD質(zhì)量的評(píng)估未有強(qiáng)制性要求，而是建議并提倡提前進(jìn)行充分溝通。
同時(shí)需要注意的是，系統(tǒng)性的RWE質(zhì)量評(píng)估工具尚未形成。與傳統(tǒng)RCT相比，RWE在研究設(shè)計(jì)上存在固有的局限性[47]。目前廣泛應(yīng)用的RWE研究類型主要包括橫斷面研究、回顧性隊(duì)列研究、疾病登記研究等觀察性研究。觀察性研究的主要局限性源于潛在的偏倚，包括選擇偏倚、信息偏倚以及各種混雜因素。在使用EMR預(yù)測(cè)疾病長(zhǎng)期預(yù)后時(shí)，排除缺少隨訪數(shù)據(jù)的患者數(shù)據(jù)可能會(huì)引入選擇偏倚。缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的臨床術(shù)語可能會(huì)在多中心研究產(chǎn)生信息偏倚。為了最大程度減少選擇偏倚和信息偏倚，應(yīng)從研究設(shè)計(jì)階段進(jìn)行控制，采用科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)工具。然而，現(xiàn)有針對(duì)觀察性研究的評(píng)估工具，如紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[48]和比較效果研究的GRACE準(zhǔn)則[49]并不能與RWE完全兼容。在不考慮RWD數(shù)據(jù)源的相關(guān)性和可靠性的情況下，這些工具傾向于強(qiáng)調(diào)組間可比性，忽略了源數(shù)據(jù)質(zhì)量以及單臂研究的重要性。同時(shí)，由于缺乏隨機(jī)分組，對(duì)混雜因素的調(diào)整變得至關(guān)重要。常用的控制混雜因素的統(tǒng)計(jì)方法包括基于協(xié)變量多因素回歸模型、傾向性評(píng)分分析、工具變量、孟德爾隨機(jī)化等。在RWD/RWE支持CDM的實(shí)際應(yīng)用中，前兩種分析方法更為常見。然而，多因素回歸模型調(diào)整協(xié)變量和傾向性評(píng)分分析都只能控制已知的混雜因素，而不能校正未知或無法測(cè)量的因素。也就是說，依然可能存在殘留的混雜因素[50]。因此需要強(qiáng)調(diào)的是，RWD/RWE無法取代RCT，而是對(duì)傳統(tǒng)RCT的補(bǔ)充[47,51]。由RWD產(chǎn)生的RWE可以用于驗(yàn)證或拓展RCT的結(jié)果，但RCT仍然是確定臨床療效的金標(biāo)準(zhǔn)。另外，RWD/RWE可通過發(fā)現(xiàn)新的疾病診斷生物標(biāo)志物和治療效果等方式產(chǎn)生假設(shè)，并通過RCT檢驗(yàn)假設(shè)，以輔助相關(guān)指南制修訂從而支持CDM[51-52]。
通過多學(xué)科合作提高RWD質(zhì)量是進(jìn)一步促進(jìn)RWD/RWE支持CDM的首要任務(wù)[41,43,45,47]。為此，有研究者提出了一種適用于我國(guó)的解決方案，旨在通過建立臨床研究源數(shù)據(jù)平臺(tái)，并與醫(yī)院合作采用源數(shù)據(jù)管理流程來加強(qiáng)源數(shù)據(jù)管理[53]。研究者將這一概念轉(zhuǎn)化為實(shí)踐，開創(chuàng)性地開發(fā)了電子源數(shù)據(jù)記錄（e Source record,ESR）工具，形成了一個(gè)集臨床源數(shù)據(jù)采集、治理和管理的一體化解決方案[54]。ESR使用藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）中數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和可追溯性為指導(dǎo)原則，以保證源數(shù)據(jù)質(zhì)量。初步評(píng)估顯示，該工具可以提高數(shù)據(jù)采集效率，并減少?gòu)腅MR手動(dòng)轉(zhuǎn)錄至研究數(shù)據(jù)集的工作量[55]。此外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)RWD/RWE的管理，不僅要從監(jiān)管的角度推進(jìn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化并強(qiáng)制實(shí)施質(zhì)量要求，還要從學(xué)術(shù)研究的角度構(gòu)建系統(tǒng)化的RWD/RWE質(zhì)量評(píng)估框架，以提高用于支持CDM的RWD/RWE的質(zhì)量[41,43,45]。
5、結(jié) 論
快速發(fā)展的RWD/RWE領(lǐng)域?yàn)獒t(yī)療行業(yè)以數(shù)據(jù)為驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新帶來巨大的希望。在傳統(tǒng)RCT的基礎(chǔ)上，RWD/RWE進(jìn)一步豐富了支持CDM的臨床證據(jù)的維度，驗(yàn)證藥物治療在臨床實(shí)踐中的真實(shí)效果，提供在真實(shí)臨床實(shí)踐中與RCT互補(bǔ)的額外證據(jù)，并形成新的臨床研究假設(shè)。然而，現(xiàn)有的RWD/RWE在CDM中的應(yīng)用性和可接受程度仍有待提高。為此，需要多學(xué)科交叉融合以及相關(guān)多方間密切合作，從而有效促進(jìn)RWD/RWE的系統(tǒng)性使用及持續(xù)發(fā)展，進(jìn)一步推動(dòng)實(shí)現(xiàn)我國(guó)CDM中的循證和高質(zhì)量目標(biāo)。
引用本文
廖茜雯,姚晨*,張軍,Larry Z Liu.真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)在我國(guó)臨床決策中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2023(10):24-31.
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