通常GMP符合性聲明與生產(chǎn)場地、原料藥是一一對應(yīng)的，不會對單獨的中間體開具GMP符合性聲明，除非該中間體也是一種原料藥，只是針對特別項目作為另一原料藥的中間體。
IND相關(guān)問題
問題1：結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)，Q-SAR軟件，需要全部進行預(yù)測和篩查嗎？這是什么階段的工作內(nèi)容？
答：有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)會要求做Q-SAR評估，IND階段需要評估并準備報告，但不遞交。警示結(jié)構(gòu)的判斷比較依賴人員的經(jīng)驗，而且警示結(jié)構(gòu)的判斷準確性也會有一定誤差，所以建議將不確定安全性的已知化合物全部進行軟件評估。
問題2：請問關(guān)于2-氯丙烷的限度制定應(yīng)怎么考慮，ICH M7收載了氯乙烷的PDE值但是沒有2-氯丙烷的。大家有比較認可的2-氯丙烷的PDE值嗎？
答：認為一般是采用兩種策略：從嚴使用TTC的理念，還有一種用常規(guī)的鹵代烷烴的TD50：36~1810mg/kg/day，用36帶入計算一般都可以。從TD50線性外推的方式，計算出AI=TD50/50000*50kg。計算出AI，再根據(jù)產(chǎn)品日最大服用劑量計算出限度。
問題3：請問片劑一般臨床一期你們是做多少的批量？也是10萬個劑量單位嗎？
答：臨床I期批量根據(jù)臨床需要，加檢測放行和穩(wěn)定性的量。主要是滿足臨床需求。2-3萬片也有，5-7萬片做過，也有超過10萬片的。常規(guī)批量，1w~3w~5w都有。
問題4：臨床I期報了2個規(guī)格片劑，工藝相同，原輔料比例一致，CDE老師給的批件中讓關(guān)注不同規(guī)格質(zhì)量可銜接性，請問這個質(zhì)量可銜接怎么理解？
答：兩個規(guī)格用的同一個質(zhì)量標準放行的，含量和雜質(zhì)可比性都容易理解，兩個規(guī)格的溶出度曲線之間的一致趨勢。首先看不同規(guī)格單片溶出是否相似，不相似的話，根據(jù)臨床的使用劑量，比較相同劑量下的溶出曲線。
問題5：原料藥熾灼殘渣限度試多少啊，藥典沒有具體要求，有點說0.1%，有的說0.1%-0.2%，哪個更合適？
答：NDA申報階段一般是0.1%，IND階段0.2%即可。
問題6：如果申報驗證性臨床的話，必須提供臨床試驗樣品的生產(chǎn)信息嗎？
答：需要的。確證性臨床的重要性不言而喻，所以CDE會關(guān)注生產(chǎn)場地的情況。
問題7：原料藥中間體未知的非特定雜質(zhì)限度≤0.5%，是否合理？如果要定這個限度，我們需要提供哪些數(shù)據(jù)證明這個限度的合理性。
答：依申報所處的階段，IND階段不需要提供毒理數(shù)據(jù)證明，但如果需要得到審評老師認可，需要一些參考文獻的支持。因為是非特定雜質(zhì)，很難證明其合理性。但在IND 申報時是可以接受的。隨著研發(fā)深入，限度會逐漸收緊，到NDA時會緊到不得過0.10% 以保證API 中不得過0.10% （假設(shè)沒有purge 或者enrich). 馬上申報三期，原料藥的藥學研究應(yīng)該基本完成了，此時的中間體非特定雜質(zhì)應(yīng)該收緊（比如不得過0.1%）保證API pass spec.
問題8：大家在在I期和II臨床試驗期間增加規(guī)格都有報補充申請嗎？
答：按照臨床期間變更指導原則，增加規(guī)格應(yīng)該是要補充申請的。參考創(chuàng)新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術(shù)指導原則。
問題9：我司在研發(fā)一個凍干，包裝里要配注射用水，但我們又沒有終端滅菌線，這種情況，我們的注射用水可以委托別的企業(yè)生產(chǎn)嗎，或者直接從市面上買已有文號的注射用水放到我們產(chǎn)品的包裝里？
答：我的理解這個是分開的，你們申報時只有凍干這一種產(chǎn)品吧，注射用水是另外一種產(chǎn)品。直接采購已有批準文號的注射用水，即使不配也行。除非注射用水特殊，是特定pH值。
問題10：對于自制起始物料，3.2.S.2.3物料控制中需要提供起始物料典型批次的制備工藝嗎，我們目前就放了起始物料的合成路線，并標明了具體試劑和溶劑，這樣可以嗎？
答：IND階段比較都簡單。在溝通起始物料指定時，這個時候想要拿下CDE肯定的意見，需要較為詳細的起始物料質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，起始物料合成路線本身不應(yīng)太復雜，否則起始物料有可能會要求前移。
問題11：美國IND申請時制劑內(nèi)包材無DMF是否可以？
答：可以，III期才有明確要求必須有。
問題12：化藥生產(chǎn)過程中添加但終產(chǎn)品里不存在的物料，是否算作輔料？交IND的時候是否要提供相應(yīng)的證明性文件？ 根據(jù)中國藥典0251里對輔料的定義是一般要包含在制劑里的物質(zhì)。我理解這種過程中物質(zhì)不算輔料，但有點兒拿不準。
答：需要在處方中說明有使用并去除，證明性文件不需要，也需要證明質(zhì)量標準是符合要求的。
問題13：對于溶劑殘留檢測，如果低于了定量限，是報告低于定量限，還是未檢出？
答：未檢出指低于檢測限，樣品檢測結(jié)果如果介于檢測限和報告限之間，可寫低于報告限，一般報告限的水平會與定量限保持一致。
問題14：想問一下藥物的pH如何查詢？
答：日本藥典中的IF文件中是不是可能有藥物在線。（drugfuture）這個網(wǎng)站也可以查IF文件，這個不用翻譯成日文。在日本官網(wǎng)（PMDA））查詢需要把藥名翻譯成日文，通常百度，谷歌的翻譯很多時候是有問題的。化合物的pH和PKa在默克索引里面也可以查到，drugbank這個網(wǎng)站有的時候也會有，需要注意的是，有的是預(yù)測值（有標注）。如果藥典未收錄pH，以IF文件的信息為準，若IF文件沒有，再參考默克索引，pubchem，權(quán)威性逐級降低
問題15：增加較味劑屬中等變更，是向國家藥監(jiān)局提交變更，還是省局提交變更？
答：變更管理辦法要求，如果企業(yè)經(jīng)評估為中等變更，向省局備案。
問題16： 臨床早期，包材，輔料是否可以不做鑒別項呢？因為它說的是”鑒別或核對“。
答：不是強制的要求。看企業(yè)自己的評估。
問題17： 我們是生物制品，前期臨床我們用的西林瓶，IND批的也是西林瓶，用的中試生產(chǎn)工藝，然后關(guān)鍵臨床期我們計劃放大工藝，更換包材，然后開展關(guān)鍵臨床期：
主要有兩個問題： 1.我們這種變更自己做了包材相容性，包材更優(yōu)沒有更差，工藝也沒有改變（雖然放大了），所以自己藥學部門自己研究后評估為一般變更。所以要進行補充申請，那么需不需要CDE批準變更后，再開展關(guān)鍵臨床？ 開展臨床前是不是樣品必須中檢院進行檢測？
2.如果包材不進行變更，就是工藝放大工藝也沒有改變（雖然放大了），所以藥學部門自己研究后評估為一般變更，那么是否需要進行補充申請呢？樣品是否必須中檢院進行檢測？
答：一般藥學部門評估都是覺得沒問題，前后一致。
?參考今年8月 《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術(shù)指導原則（征求意見稿）》
基本思想是評估變更對安全性的影響，是，走補充申請；否，走DSUR。
征求意見稿中對安全性有潛在重大影響的生物制品藥學變更示例：
制劑：1) 處方或劑型的改變(包括活性成分濃度和輔料組分的變更水針改粉針、西林瓶注射液改為預(yù)充式注射液等 )。
9) 直接接觸藥物的包裝容器的性質(zhì)改變 (包括涂層、粘合劑等 )，或因為包材改變影響了制劑的質(zhì)量 (例如影響釋放能力、劑量準確性 )。
問題18：現(xiàn)在注冊證書上的注冊分類都不寫是幾類了嗎？
答：制劑有，原料藥沒有。
問題19：有個新藥的提到獲批后保護時間的文件是哪個？
答：新的藥品管理法實施條例里有，不過目前還處于征求意見稿。
問題20：向FDA提交IND，所用的直接的包材沒有DMF，是否影響受理和審評?
答：不會。輔料和包材要在3.2.P里都要寫清楚的，廠家的COA可作為附件放。
問題21：DSUR藥學部分，是在報告中任何變化均需要報告嗎？比如一些工藝研究，但生產(chǎn)工藝參數(shù)沒有變化，比如開發(fā)晶型研究的限度方法，有些輔料收集數(shù)據(jù)研（IND資料中沒有），質(zhì)量標準沒變化，這些需要在DSUR中進行報告嗎？
答：質(zhì)量標準和工藝沒有任何變更，藥學變更就是寫無，確認是微小變更的部分可以更新到DSUR中。
問題22：原料藥在制劑中轉(zhuǎn)為溶劑化物（不是水合物），如全部轉(zhuǎn)為為單一晶型，是否可以申報上市？藥品適應(yīng)癥僅為普通適應(yīng)癥。
答：質(zhì)量風險較高，怎么判定在制劑中的晶型是穩(wěn)定的。
問題23：請教各位老師，我們有個氘代的品種，以前按照2007年的注冊分類劃分為1類，現(xiàn)在做完II期，按照新的注冊分類，我們III期以及NDA能不能繼續(xù)按照1類去報。還是按照2.1類報？
答：既然自己都有這個分類的疑問，建議考慮在某個節(jié)點與CDE進行溝通交流確認具體的分類。
問題24：工藝中用到了碳酸銫，銫元素的限度控制有哪些依據(jù)和法規(guī)可以找？
答：可以去查銫的毒理數(shù)據(jù)，然后計算PDE值。目前查到一個硝酸銫的毒理數(shù)據(jù)，用這個數(shù)據(jù)去折硝酸銫的分子百分比得到銫的數(shù)據(jù)，再評估PDE。
NDA相關(guān)問題
問題25：請問美國過完整性評估(completeness assessment,CA)需要收費嗎？
答：一般收到原料藥DMF和FDA3794表格后，首先要確認收費情況，CA并不取代全面的科學審評，科學審評將決定DMF里所包含的信息是否足以支持ANDA的法規(guī)行動。
問題26：請問NDA的話，BCS分類一定要研究嗎？
答：非必要。BCS分類要想得到認可是需要滿足相關(guān)的指南要求，并得到官方認可。如果沒有確切的溶解和生物利用度數(shù)據(jù)，是無法得到分類的認可。但相關(guān)的研究數(shù)據(jù)可以用于資料的準備。
問題27：請教大家藥品研制情況信息表里面這個體外評價是指什么？是體外溶出度嗎？
答：是的，我們一直填的是溶出，我計劃后期體外釋放、體外透皮也都寫在這里。
問題28：醫(yī)保談判，藥學這塊需要提供哪些資料支持？
答：下載一下醫(yī)保局ppt模板，所有項目資料也都公示，從安全性、有效的、藥物經(jīng)濟學等維度，好像也沒啥藥學需要提供的。
問題29：請問國內(nèi)NDA或者BLA申報，是否一定需要工藝驗證三批的穩(wěn)定性？
答：新藥申報上市，3批注冊批，以12月時間為起點。2批臨床批，批次不滿足。 有效期根據(jù)3注冊批時間進行擬定。國內(nèi)同時需要三批工藝驗證批報NDA。當然工藝驗證批也可以作為注冊批報上市，但這樣工藝驗證批的生產(chǎn)需要提前較長時間生產(chǎn)并累積12個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。是否一定需要積累12個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，一定在上市前的會議中與CDE達成一致。
問題30：原料藥中間體可以申請產(chǎn)線的GMP符合性聲明嗎？那如果要銷售這個產(chǎn)品中的一個原料藥?？梢蕴峁┻@個原料藥GMP符合性聲明嗎？
答：第一個問題是不可以。中間體作為原料藥賣，是不可以的。而且生產(chǎn)上也沒進精烘包。官方給予的GMP符合性，和對應(yīng)的原料藥、場地（屬地），都是一一對應(yīng)關(guān)聯(lián)的。企業(yè)不可能冒著自身體系的風險，對中間體開具GMP符合性聲明。
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