新藥開發(fā)過程中是否一定需要采用嚙齒類和非嚙齒類兩個(gè)種屬開展非臨床毒理研究？是否采用其中一種種屬獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠充分？有沒有可能在藥物開發(fā)不同階段出現(xiàn)毒理種屬減少的情況？先看下ICH M3(R2)、ICH S6(R1)、ICH S9的相關(guān)規(guī)定。
ICH M3(R2)在重復(fù)給藥毒性研究部分有關(guān)于種屬要求的描述“在兩個(gè)種屬中開展的動(dòng)物毒理研究給藥持續(xù)時(shí)間應(yīng)該超過臨床擬用時(shí)間”。
ICH S6（R1）在animal species/model selection部分也有描述，安全性評(píng)價(jià)應(yīng)該在兩個(gè)相關(guān)動(dòng)物種屬中開展。不過，如果生物制品僅在一個(gè)種屬中具備生物學(xué)活性，僅開展一個(gè)種屬的毒理研究也是可以接受的。此外，如果在短期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中采用兩個(gè)種屬開展了毒理研究，在科學(xué)合理的前提下（如藥物在兩個(gè)種屬中的毒性表現(xiàn)類似），更長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)也可以采用一個(gè)種屬開展。
在ICH S6（R1）的addendum 2.1 general principles中還有相關(guān)描述，對(duì)于單克隆抗體或其它抗體類產(chǎn)品，如果靶點(diǎn)是外源性的，比如針對(duì)細(xì)菌或病毒的靶點(diǎn)，開展一個(gè)種屬的短期重復(fù)給藥毒性研究是可以接受的。
在ICH S6（R1）的addendum 2.2 one or two species部分的描述是，如果有兩個(gè)藥理學(xué)活性種屬，短期重復(fù)給藥（最多一個(gè)月給藥周期）毒性試驗(yàn)必須在兩個(gè)種屬中開展。假如兩個(gè)種屬中的毒性表現(xiàn)類似或者可以從藥物作用機(jī)制解釋毒性結(jié)果，則更長(zhǎng)周期毒理研究建議在一個(gè)種屬中開展。除非說明選用非嚙齒類動(dòng)物的合理性，否則建議在嚙齒類動(dòng)物中開展更長(zhǎng)周期毒性研究。如果只有一個(gè)藥理學(xué)活性相關(guān)種屬，則只在該種屬中開展毒理研究也是合理的。
在ICH S6（R1）的addendum note2部分的相關(guān)描述，假如采用兩個(gè)種屬評(píng)估ADC產(chǎn)品的毒性，則需要在至少一個(gè)種屬中單獨(dú)評(píng)估，或伴隨增加一個(gè)試驗(yàn)組，評(píng)價(jià)偶聯(lián)毒素的毒性，僅需開展短期毒理研究即可。除非毒素在嚙齒類動(dòng)物中沒有活性，通常嚙齒類動(dòng)物是首選。
ICH S9的general toxicology部分，對(duì)于小分子，一般需要開展嚙齒和非嚙齒類兩個(gè)種屬的毒理研究。在Q&A部分，關(guān)于ADC類產(chǎn)品有3個(gè)問題是與種屬有關(guān)的。1）毒素或者連接子需要開展研究嗎？回答是如果毒素或毒素-連接子從未進(jìn)行過毒理表征，則需要在一個(gè)種屬中開展單獨(dú)的短期重復(fù)給藥毒性研究，或者在ADC重復(fù)給藥毒性研究試驗(yàn)中增設(shè)毒素或毒素-連接子試驗(yàn)組。這點(diǎn)與ICH S6(R1)中的要求是一致的。2）假如ADC與非臨床種屬的靶點(diǎn)均不結(jié)合，毒理研究如果開展？答復(fù)是僅在一個(gè)種屬中開展ADC的毒理評(píng)價(jià)即可。3）通常是采用兩個(gè)種屬開展毒理研究，但對(duì)于ADC產(chǎn)品，有哪些場(chǎng)景適用于僅開展一個(gè)種屬的毒理研究？答復(fù)是如果ADC中抗體部分僅結(jié)合人和非人靈長(zhǎng)類靶點(diǎn)，則僅在非人靈長(zhǎng)類中開展毒理研究即可。
小分子化藥通常在兩個(gè)種屬中開展毒理學(xué)研究，生物藥因相關(guān)種屬原因則往往僅在一個(gè)種屬開展。當(dāng)然，如果嚙齒類和非嚙齒類都是相關(guān)動(dòng)物種屬，生物藥也同樣建議在兩個(gè)種屬中進(jìn)行短期毒理研究。但更長(zhǎng)周期毒性研究，在一定前提條件下，是可以僅在其中一個(gè)種屬中開展的。這個(gè)條件指“兩個(gè)種屬短期重復(fù)給藥毒性研究結(jié)果相似”，但這種描述是模糊的，實(shí)踐過程中很難把握這個(gè)尺度。很多企業(yè)為了規(guī)避審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)，或擔(dān)心影響項(xiàng)目開發(fā)進(jìn)度，依然默認(rèn)選擇在兩個(gè)種屬中開展更長(zhǎng)周期毒理研究。
NC3Rs/ABPI工作組是由來自25家全球大藥企、6家CRO、2家科研機(jī)構(gòu)及4家監(jiān)管機(jī)構(gòu)組成的非臨床專家團(tuán)隊(duì)。該工作組就毒理研究種屬數(shù)量問題進(jìn)行了調(diào)查，并公布了結(jié)果。主要統(tǒng)計(jì)了92個(gè)小分子化藥，46個(gè)抗體，15個(gè)重組蛋白，13個(gè)合成肽，6個(gè)ADC，共計(jì)172個(gè)候選藥物。
其中，133/172個(gè)候選藥物采用兩個(gè)種屬開展毒理研究。39/172個(gè)候選藥物僅采用一個(gè)種屬開展了毒理研究，35個(gè)僅采用非嚙齒類動(dòng)物，4個(gè)采用嚙齒類動(dòng)物。僅采用非嚙齒類動(dòng)物開展毒理研究的大部分是抗體或融合蛋白。46個(gè)抗體類候選藥物中，30個(gè)抗體僅采用非人靈長(zhǎng)類開展毒理研究，僅選擇嚙齒類開展毒理研究的兩個(gè)抗體藥物，一個(gè)選擇的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，另外一個(gè)選擇了大鼠。重組蛋白中有3個(gè)僅在非嚙齒類中開展毒理研究，全部選用的非人靈長(zhǎng)類。
92個(gè)小分子中，89個(gè)開展了兩個(gè)種屬的毒理研究。其中83個(gè)嚙齒類種屬選擇大鼠，5個(gè)選擇了野生型小鼠，1個(gè)選擇兔子。非嚙齒類動(dòng)物中，59個(gè)選擇犬，29個(gè)選擇非人靈長(zhǎng)類，1個(gè)選擇小型豬。14個(gè)采用兩個(gè)種屬開展毒理研究的抗體中，非嚙齒類種屬均選擇的非人靈長(zhǎng)類，嚙齒類種屬的選擇是7個(gè)大鼠、3個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠和2個(gè)野生型小鼠。12個(gè)兩種屬重組蛋白中，非嚙齒類是10個(gè)選擇非人靈長(zhǎng)類、2個(gè)選擇犬，嚙齒類是9個(gè)選擇大鼠，3個(gè)選擇野生型小鼠。13個(gè)選擇兩種屬的合成肽中，大鼠是主要的嚙齒類種屬（12個(gè)），1個(gè)采用了野生型小鼠，非嚙齒類的選擇犬和非人靈長(zhǎng)類相當(dāng)（7個(gè)犬、6個(gè)非人靈長(zhǎng)類）。5個(gè)選擇雙種屬的ADC中，全部采用非人靈長(zhǎng)類作為非嚙齒類種屬，嚙齒類中以大鼠為主（4個(gè)項(xiàng)目選擇大鼠、1個(gè)選擇小鼠）。
那么89個(gè)小分子、14個(gè)抗體、12個(gè)重組蛋白、13個(gè)合成肽、5個(gè)ADC，共計(jì)133個(gè)選擇雙種屬開展毒理研究的候選藥物中，有幾個(gè)在后續(xù)毒理研究中改為單種屬了呢？
答案是僅8個(gè)。8/133個(gè)候選藥物從IND enabling階段的兩個(gè)種屬，在后續(xù)階段的毒理研究中減少為一個(gè)種屬。1個(gè)小分子在臨床試驗(yàn)前采用的大鼠和犬開展的毒理研究，臨床階段僅開展的犬的毒理研究。5個(gè)候選抗體中，2個(gè)從臨床前的大鼠+猴，更長(zhǎng)周期毒理研究?jī)H采用大鼠，未開展猴毒理研究。3個(gè)從臨床前的嚙齒類+猴，更長(zhǎng)周期毒理研究?jī)H采用猴，放棄了嚙齒類。2個(gè)ADC，早期開展過大鼠或小鼠的毒理，后續(xù)僅采用的非人靈長(zhǎng)類開展的IND enabling毒理研究。看到這，其實(shí)已經(jīng)比較清楚了，94%的藥物在更長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)中，依然沿用了雙種屬。如前文所講，“兩個(gè)種屬短期重復(fù)給藥毒性研究結(jié)果相似”，這種描述是模糊的，實(shí)踐過程中很難把握這個(gè)尺度。很多企業(yè)為了規(guī)避審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)，還是默認(rèn)選擇兩個(gè)種屬開展更長(zhǎng)周期毒性研究。
但雙種屬開展支持晚期臨床的非臨床毒理研究的價(jià)值有多呢？能不能通過單種屬得出雙種屬類似的結(jié)論呢？125/133個(gè)候選藥物在后續(xù)毒理試驗(yàn)中依然采用了雙種屬開展毒理試驗(yàn)，其中122個(gè)對(duì)這一問題給出了反饋。81/122（66%）的藥物可以通過單種屬得出與雙種屬研究一致的結(jié)論。細(xì)分到各亞類分別是，56/85（66%）小分子、8/9（89%）單抗、7/12（58%）重組蛋白、8/13（62%）合成肽、2/3（67%）ADC。單抗的占比是最高的，但樣本量偏少?？赡芘c單抗藥物的特點(diǎn)有關(guān)，特異性強(qiáng)，如果排除脫靶因素，單抗的毒性作用以藥理作用放大為主，兩個(gè)種屬間的毒性表現(xiàn)和機(jī)制相似度高一些。不過，這些數(shù)據(jù)只代表了一些研究數(shù)字，具體到實(shí)操環(huán)節(jié)，各個(gè)藥企的動(dòng)作還是很誠實(shí)，絕大多數(shù)還是會(huì)選擇兩個(gè)種屬開展后續(xù)的毒理學(xué)研究。
從這個(gè)調(diào)研結(jié)果可以看出，大部分小分子（89/92）采用雙種屬開展毒理研究，過半數(shù)抗體（32/46）采用單一種屬開展毒理研究，重組蛋白、合成肽和ADC則以雙種屬為主，當(dāng)然這只是代表樣本數(shù)據(jù)，本質(zhì)上選用單種屬和雙種屬開展毒理研究，要從相關(guān)種屬選擇依據(jù)著手，基于試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇。比較有意思的是，125/133的候選藥物在短期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中采用的雙種屬，更長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)中依然選用的雙種屬，是不能滿足ICH建議的“兩個(gè)種屬中的毒性表現(xiàn)類似或者可以從藥物作用機(jī)制解釋毒性結(jié)果，則更長(zhǎng)周期毒理研究建議在一個(gè)種屬中開展”原則嗎？細(xì)節(jié)不得而知，從概率角度看，更多的還是為了規(guī)避審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)，避免因種屬選擇問題影響藥物開發(fā)進(jìn)度。企業(yè)也可以嘗試就更長(zhǎng)周期毒理種屬選擇問題跟監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通、咨詢。畢竟多做費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)資源，也不符合“3R”原則，少做則引入注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)。
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