新的化學(xué)藥品注冊分類中將注冊分類的藥品分為五類，國內(nèi)的注冊藥品中以仿制藥為主，以四類居多，對于研發(fā)中的分析人員來講，仿制藥的研發(fā)工作相對簡單，因為在調(diào)研工作中可以獲取一定的法定標(biāo)準(zhǔn)，國家標(biāo)準(zhǔn)等，無論是進(jìn)行方法確認(rèn)還是方法開發(fā)都有據(jù)可循。但是創(chuàng)新藥卻不同，因為創(chuàng)新藥是一種新的化合物，不存在法定標(biāo)準(zhǔn)，甚至關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的文獻(xiàn)都很少。對于創(chuàng)新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，該如何下手，本人根據(jù)過往經(jīng)驗給予一定小結(jié)，以原料藥為例，希望可以與廣大同行進(jìn)行討論。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項目一般包括藥品名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式及分子量，性狀，鑒別，檢查，含量測定，類別，貯存和制劑。這里面我們重點研究的內(nèi)容包括性狀，鑒別，檢查，含量測定及貯存。
1、性狀
對藥物的外觀進(jìn)行描述，包括顏色，狀態(tài)，氣味等，如白色結(jié)晶性粉末，無味等類似的描述，可以根據(jù)藥物的實際情況進(jìn)行描述。另外需對藥物的溶解性，旋光性，熔點等進(jìn)行研究，其中溶解性的考察，需要考察藥物在幾種溶劑中的溶解度，選擇的溶劑可以包括水，甲醇，乙腈等反相色譜中常用的溶劑，異丙醇，正己烷等正相色譜的溶劑，同時根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特征可選擇二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮等溶劑進(jìn)行溶解度的考察。其他的特性如旋光性，熔點等可根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行針對性的選擇，應(yīng)用相應(yīng)的儀器進(jìn)行測定。雖然性狀考察在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中相對簡單，但是對于創(chuàng)新藥而言可提供的信息都很關(guān)鍵，比如溶解度情況，可以為供試品制備的溶劑的選擇提供參考，熔點的情況可以指導(dǎo)干燥失重一般檢查項目的溫度的選擇。
2、鑒別
包括化學(xué)鑒別，光譜鑒別和色譜鑒別。一般根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特征選擇一定的化學(xué)反應(yīng)鑒別，如芳伯胺與亞硝酸鈉反應(yīng)可生成重氮鹽，加入堿性β萘酚試劑能產(chǎn)生橙色至猩紅色，可以予以鑒別。光譜鑒別多采用IR的方式，與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行對比分析，但創(chuàng)新藥無標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，此時可以根據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的圖譜進(jìn)行比對分析。色譜鑒別通過供試品與對照品的保留時間進(jìn)行鑒別分析，此時可應(yīng)用供試品與工作標(biāo)準(zhǔn)品的保留時間的一致性進(jìn)行鑒別分析。以上確定的鑒別方法需要具有一定的專屬性和耐用性。
3、檢查
包括pH值，一般雜質(zhì)檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查，殘留溶劑。pH值的測定，在測定pH時，需要使藥物溶解在水中進(jìn)行測定，對pH的測定可以為有關(guān)物質(zhì)檢查方法開發(fā)的流動相的選擇提供一定的參考。一般雜質(zhì)檢查包括溶液澄清度和顏色，氯化物，重金屬，熾灼殘渣，干燥失重，微生物限度等檢查，一般藥物因為溶液澄清度和顏色發(fā)生改變會影響到藥物的質(zhì)量時，會進(jìn)行本項目檢查，并進(jìn)行規(guī)定。氯化物等需要根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行擬定和研究，重金屬，熾灼殘渣，干燥失重，微生物限度等檢查項目可根據(jù)藥典中的要求進(jìn)行研究。
這里需要注意的是干燥失重可以根據(jù)熔點測定的結(jié)果進(jìn)行設(shè)計105℃或者低溫減壓干燥。微生物的檢查需要根據(jù)藥物的制劑要求進(jìn)行一定研究，一般注射液會要求無菌原料等需要進(jìn)行相關(guān)的檢查與分析。有關(guān)物質(zhì)檢查是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中的重點內(nèi)容，對于創(chuàng)新藥的有關(guān)物質(zhì)檢查方法的開發(fā)，首先要做的依然是雜質(zhì)譜的分析，雜質(zhì)包括中間體，副產(chǎn)物，降解產(chǎn)物，前兩者可以參考原料藥合成的工藝路線，降解產(chǎn)物可以通過強制降解試驗，影響因素試驗等進(jìn)行考察分析。
因為沒有可依據(jù)的方法重現(xiàn)或優(yōu)化，在開發(fā)方法時可以根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征，判斷可選擇的檢測器，如化合物含有苯環(huán)等共軛結(jié)構(gòu)可以選擇紫外檢測器，如果化合物僅為脂肪鏈的結(jié)構(gòu)可以考慮蒸發(fā)光檢測器。如果選擇紫外檢測器，可以對化合物進(jìn)行200-400nm的全波長掃描確定藥物的最大吸收波長，為檢測波長的選擇提供參考。在色譜系統(tǒng)的選擇方面，根據(jù)化合物的極性，選擇反相和正相的系統(tǒng)，如果為反相系統(tǒng)，可以考慮以甲醇-水為流動相，50%甲醇等度進(jìn)行洗脫，考察主藥的保留時間和峰形，根據(jù)保留時間調(diào)整洗脫方式及洗脫比例，根據(jù)峰形考慮緩沖液的應(yīng)用，此時可結(jié)合pH情況進(jìn)行進(jìn)行合適的pH選擇。
柱溫的設(shè)置可以選擇30℃，根據(jù)分離情況可以適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行調(diào)整，一把降低柱溫主藥的保留時間會延長。進(jìn)樣量可以設(shè)置為20μL，流速設(shè)置為1mL/min。根據(jù)實際的色譜圖情況進(jìn)行各參數(shù)的調(diào)整。對于供試品的濃度需要結(jié)合儀器的靈敏度和雜質(zhì)的限度綜合考慮。
舉例：
開發(fā)的有關(guān)物質(zhì)方法需要同時測定中間體A、B、C、副產(chǎn)物A，降解產(chǎn)物A及未知雜質(zhì)，需要結(jié)合根據(jù)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中的雜質(zhì)限量要求，先確定雜質(zhì)的限度，如中間體A、B、C、副產(chǎn)物A，降解產(chǎn)物A及未知雜質(zhì)的限度均為0.1%，而中間體A、B、C、副產(chǎn)物A，降解產(chǎn)物A及未知雜質(zhì)的定量限分別為0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL和0.1μg/mL，此時供試品的濃度應(yīng)該考慮靈敏度最差的降解產(chǎn)物A，設(shè)置定量限濃度為限度濃度的1/10，則供試品的濃度為0.5×10÷0.1%=5mg/mL。
如中間體A、B、C、副產(chǎn)物A，降解產(chǎn)物A及未知雜質(zhì)的限度分別為0.1%、0.1%、0.1%、0.2%和0.1%，而中間體A、B、C、副產(chǎn)物A，降解產(chǎn)物A及未知雜質(zhì)的定量限分別為0.1μg/mL、0.5μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL和0.1μg/mL，此時供試品的濃度應(yīng)該綜合考慮限度與靈敏度，最差的中間體C，設(shè)置定量限濃度為限度濃度的1/10，則供試品的濃度為0.5×10÷0.1%=5mg/mL。殘留溶劑可以根據(jù)ICH和藥典的要求進(jìn)行研究，根據(jù)工藝中的溶劑應(yīng)用情況，結(jié)合溶劑的特點，選擇頂空進(jìn)樣或直接進(jìn)樣的方式，考察殘留溶劑不得超過限度要求。
4、含量測定
含量測定可以分別采用滴定和色譜法進(jìn)行測定，根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特點選擇滴定的類型如非水滴定，氧化還原滴定，酸堿滴定等，色譜法根據(jù)有關(guān)物物質(zhì)開發(fā)的方法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整進(jìn)行測定，并將兩種測定結(jié)果進(jìn)行對比分析。
5、貯存
根據(jù)影響因素試驗，加速和長期試驗等考察貯存條件，如避光，密閉，低溫等。
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