2023年11月14日，CDE召開了化學(xué)仿制藥的專題培訓(xùn)，其中主題包括化學(xué)仿制藥制劑申報資料M2部分藥學(xué)常見問題分析、化學(xué)藥品補充申請申報資料常見問題分析、化學(xué)仿制藥批準(zhǔn)附件（工藝信息表、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）常見問題分析、《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》解讀，以及對我國《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答。藥學(xué)研究的相關(guān)問題對于仿制藥和新藥是互通有無的，可以相互借鑒與參考。
以下問答來源于網(wǎng)絡(luò)，供大學(xué)習(xí)與參考。
問題1:M2 和 M3 撰寫的主要區(qū)別?
答:M2 的功能是對藥物研發(fā)信息進行的一個高度提取和全面總結(jié)，體現(xiàn)研 究邏輯和研究過程，呈現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量控制體系。M3 的功能是為 M2 提供充足的實驗和文獻依據(jù)，比如說實驗過程數(shù)據(jù)圖表 文獻等。所以 M2 注重的是整體研究思路的梳理，對關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)的總結(jié)對研究結(jié) 果的分析，對產(chǎn)品質(zhì)量控制體系的一個整體的評，M3 注重的是整體研究數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)，所以完整具體的研究資料可以在 M3 中提供不需要在 M2 中體現(xiàn)。
問題2:是否需要把驗證內(nèi)容的數(shù)據(jù)整理到 M2 文件中?
答:驗證內(nèi)容的話可能包括生產(chǎn)工藝驗證、滅菌無菌工藝驗證和分析方法 驗證，申請人應(yīng)該在 M2 中針對上述驗證工作的項目和結(jié)果進行匯總分析，具體的撰寫要求的話本次宣講的話已經(jīng)重點闡述。
問題3:如果組件相容性包材/相容性濾芯/相容性研究已在 M3 中詳細列出,視頻要求的項目在 M2 中是否還需要詳細列出?是否可以寫參見 M3 某章節(jié)?
答:這個問題的處理方法和上一個問題類似，申請人應(yīng)該在 M2 中提供這 些相容性研究資料，必要時可以基于 M3 內(nèi)容進一步的提煉和總結(jié)。
問題4:M2 中的原料藥如果是從有相關(guān)資質(zhì)的生產(chǎn)商采購的，這部分原 料的資料該如何撰寫?
答:首先，就是 M4Q 指導(dǎo)原則在 M2 中分別設(shè)置了 2.3.S 原料藥 2.3.P 制劑 兩個模塊，所以兩個模塊都應(yīng)該按照 M4 已經(jīng)固化的格式要求進行依次的一個 撰寫，包括目錄項目和編號，對于申請人數(shù)的這種情況可以針對下面的項目進行一個重點的闡述，比如 2.3.S 中的 2.3.S.1 基本信息，S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) S.4.4 批檢報告等，這個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分的話可以列表對比制劑內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對比的內(nèi)容前面也說過主要是包括各指控項的分析方法和限度。
問題5:2.3.P.6 對照品是否必須要寫結(jié)構(gòu)確證，有的是外購雜質(zhì)?
答:這個問題審評的要求一直是比較明確的，藥典對照品不需要提供結(jié)構(gòu) 確認資料，外購、自制對照品需要提供結(jié)構(gòu)確認資料，外購對照品的結(jié)構(gòu)確認 資料可以是供應(yīng)商的研究資料。
問題6:如果仿制藥查詢不到原研藥品的技術(shù)審評報告等資料，在撰 寫 M2 時主要可參考引用哪些資料?引用文獻的話對引用的文獻有哪些要求?
答:首先這個文獻的話應(yīng)該是放在 M3 中的，然后，歐美日藥監(jiān)局網(wǎng)站的 原研產(chǎn)品審評報告說明書以及原研專利等屬于審評認為比較可靠的文獻資料， 在沒有可靠文獻參考的情況下面申請人可以基于 QBD 理念，然后根據(jù)參比制劑 的質(zhì)量概況分析產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，然后參照現(xiàn)行技術(shù)要求開展研究工作論 證自制樣品和參比制劑質(zhì)量的一致性。
問題7: 2.3.S.3.1 的結(jié)構(gòu)確證還需要詳細寫嗎?那是不是可以參見3.2.S 部分的內(nèi)容?
答:我們前面也講到這模塊 2 是一個總結(jié)性的說明，模塊 3 是包含了完整的譜圖譜圖解析過程以及結(jié)論的這個完整的一個信息，那么，我們現(xiàn)在認為簡 單的項目比如說元素分析質(zhì)譜那么我們可以通過幾句話或幾張典型的圖譜就把 它這個表述的非常的清楚，那么我們在模塊 2 這部分就應(yīng)該把它講明白，不需 要再去參見模塊 3 了那么對于需要詳細譜圖解析的過程比如說一為核磁和 2 為 核磁信號分歸屬的這些過程，那我們可以參見按模塊 3，完整的譜圖可以參見模塊 3，按模塊 2 的部分那可以參照我們前面講的 PPT 里面的介紹的一個模式， 列表說明或者提供待測品與法定對照品或者對照譜圖的對比來說明這部分的一個內(nèi)容。
問題8:如何基于 M3 提煉出 M2，需要詳細到什么程度?
答:那這個問題呢，還是比較大就是其實也是我們今天宣講主要的目的就 是試圖想說明這個問題啊，就是我們今天的這個，視頻后續(xù)呢也可以回放那么 可以，參考我們今天講的這個，各部分的這個模板進行相應(yīng)的這個 M2 模塊的 一個整理，還有我們也有一個建議，你可以去找一個非申報品種的這個專業(yè)人員，那么這個專業(yè)人員是需要具有充足的研發(fā)和注冊申報的經(jīng)驗，用這個類似 于第三方這種來進行你的這個 M2 的這個撰寫和審核，這樣的話按照原料藥普 示的這個規(guī)律，來看看你是不是把各部分問題都講明白了，然后你的指導(dǎo)原則 所涉及的各項要求，是不是進行了評估，然后評估的結(jié)論是不是符合要求。
問題9:在原料要對照部分是不是可以不用列出來未定入研究標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)對照品的信息?
答:這里面我們講的原料藥和制劑部分是相同的一個要求，就是我們需要 在這個對照品部分列出其實原料中間體和成品質(zhì)量研究所涉及的所有的對照品 的信息，包括特定雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)，那么所以說，就是這個未進入標(biāo)準(zhǔn)中的這 個雜質(zhì)的對照品的信息也應(yīng)該要進行列入。
問題10:這個口服固體制劑補充申請，增加規(guī)格并合并一次性評價申報，原規(guī)格已過一致性評價，那么新增規(guī)格是按照補充申請的格式寫資料還是 按照一致性評價的格式寫資料?
答:那么這個是我們的意見是可以按照補充申請的申報資料，也是也可以 按照口服固體一次性評價申報資料要求進行一個提交他的申報資料，但是申請 人需要關(guān)注一點，就是原規(guī)格如果是通過一致性評價，那么新增規(guī)格是應(yīng)該按 照口服固體一次性評價的相關(guān)技術(shù)要求以及現(xiàn)行的一個仿制藥的相關(guān)技術(shù)要求 開展相關(guān)的研究。
問題11:請問對于同濃度的口服溶液制劑增加一個新的包規(guī)，是按照 中等變更還是按照這個增加規(guī)格做一個補充申請?
答:那么按照這個化學(xué)藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫的指南里面也明確規(guī)定了對于口服溶液通常是需要以每單位制劑的體積及有效成分含量來 表示，那么它這個裝量其實它體積就是它規(guī)格里面的一部分，那么對于變更口 服溶液的裝量，比如在 50ml 增加 100ml，這樣的話，它是屬于增加規(guī)格的，那 么，增加規(guī)格均屬于是重大變更，應(yīng)向藥審中心提出補充申請。
問題12:在剛剛講的工藝變更常見問題中的第一個案例，說這個玻璃 安瓿變更資料需要提交哪些資料?
答:對于原玻璃安瓿如果它的工藝由 115°C40min 變更成 120°C5min 的話它 的滅菌工藝是發(fā)生了變更，那么需要參照以上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原 則中的變更制劑的生產(chǎn)工藝的要求，開展相關(guān)研究，比如:需要對變更后的一 個進行一個工藝驗證滅菌工藝驗證以及變更前后的一個質(zhì)量對比以及穩(wěn)定性研 究和對比，如果他原規(guī)格原包裝產(chǎn)品的滅菌工藝，如果他不發(fā)生變更，那么則 需要在申請表這個變更事項下面，要寫明這個工藝變更，是僅針對這個新增包材這個產(chǎn)品。
問題13:如何判斷變更屬于審局備案權(quán)限還是申報 CDE 的一個審評?
答:首先，是國家藥監(jiān)局關(guān)于已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料通過的通告 也就是 2021 年 10 第 15 號中，已經(jīng)對國家局國家藥品監(jiān)管部門審批的補充申請 事項，國家或者省局省級藥品監(jiān)管管理備案事項以及年報事項進行了一個詳細 的規(guī)定，明確已上市化學(xué)藥品變更相關(guān)制藥原則中的屬于中大變更的事項是屬 于是要進行一個向國家監(jiān)管部門提出一個補充申，請那么對于中等變更是境內(nèi) 生產(chǎn)藥品持有人應(yīng)該是向所在的省級監(jiān)管部門進行備案，那么境外的生產(chǎn)的藥 品需要報國家局藥審中心進行一個備案，在這個藥品上市后變更管理辦法中， 第 21 條也明確規(guī)定了在持境內(nèi)持有人在充分研究評估和必要的驗證基礎(chǔ)上如果 是無法確定變更管理類別的是可以與省級藥品監(jiān)管部門進行一個溝通，意見一 致的需要按照規(guī)定實施，如果對于是否屬于審批類變更意見不一致的，那么持 有人應(yīng)按照審批類進行變更向藥審中心提出補充申請，對于屬于備案變更和報 告類變更意見是不一致的，持有人應(yīng)先按照備案的變更向省級監(jiān)管部門備案， 那么對于境外的持有人在充分評估研究和評估和必要的驗證的基礎(chǔ)上無法變更。無法確認，這變更管理類別的可以是與藥審中心進行溝通。
問題14:化學(xué)仿制藥獲得批件之后，附件中的工藝信息表登記的原輔料包裝材料中，中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否可以在后續(xù)上市中進行修改或變更，若可以變更其中微小變更為年報，該變更后續(xù)如何對工藝信息表中的信息進行同步 升級?
答:如果生產(chǎn)工藝相關(guān)的變更設(shè)事項，是涉及國家局藥審中心進行審批的， 那補充申請獲得批準(zhǔn)的同時可能會發(fā)放新的生產(chǎn)工藝信息表，如果變更是微小 變更或者是年報這種情況下，可以在下次呢其他補充申請當(dāng)?shù)氖马棶?dāng)中一并提出，然后對生產(chǎn)工藝信息表進行。
問題15:對于無菌溶液包裝系統(tǒng)為整體采購，工藝信息表當(dāng)中需要列 出供應(yīng)商制備包裝系統(tǒng)所用的包材組件?
答:如果所采用的包裝系統(tǒng)是作為整體在原輔包登記平臺進行登記的話， 那工藝信息表當(dāng)中需要列明整體包裝系統(tǒng)的名稱，如果包裝系統(tǒng)的各組件是分 別登記的話，那工藝信息表中就要分別列出各個包裝組件的名稱。
問題16:關(guān)于制劑所用的原料這個登記狀態(tài)?
答:我們還是收到了比較多的提問，到底登記狀態(tài)是應(yīng)該是 I 還是 A，我前 面可能 PPT 里面講的不是很清晰，在這里再跟大家說明一下，這個制劑里邊選 用的原料的登記狀態(tài)，首先在制劑整個申報資料遞交的時候第一次遞交的時候 就要交這個生產(chǎn)工藝信息表，然后在制劑最終獲得批準(zhǔn)之前，核對文件的時候 一般我們審評老師會通知申請人再次提交一個針對審評意見完善之后的生產(chǎn)工 藝信息表，那這個時候基本上就預(yù)示著這個制劑會獲得批準(zhǔn)，那他所用的原料 要也一定是通過審評的一個狀態(tài)，但是，這個階段并不代表著制劑就已經(jīng)獲得 批準(zhǔn)了，所以登記平臺上他的這個狀態(tài)并不是 A 是要等到制劑整個批準(zhǔn)的這個 流程結(jié)束，發(fā)放批件之后這個登記平臺上原料的狀態(tài)才會變成 A，所以在工藝 信息表上面在審核的這個階段就不應(yīng)該寫成 A，是要寫成關(guān)聯(lián)審評通過這樣一個狀態(tài)的。
問題17:參比制劑最新版說明書是否可以公開下載?
答:我們說一般來講，仿制藥在進行研發(fā)的時候需要購買參比制劑，那這 個參比制劑食物的包裝里面一定是會有說明書的，無論是進口的還是國內(nèi)原研 就是原研進口或者是國外上市的都會有說明書，那么如果參比之際在國外上市 的話也可以從相應(yīng)的網(wǎng)站上來進行下載。
問題18:說明書包裝標(biāo)簽審核的時候，商品名會在 CDE 階段進行核準(zhǔn) 嗎?最終批下來的說明書標(biāo)簽里面是否會有商品名的信息?
答:一般來講 ANAD 是不可以有商品名的，如果是一致性評價如果原來是 有商品名，那么在一致性評價的時候是可以保留商品名。
問題19:中間體和起始物料標(biāo)準(zhǔn)也是按要按照中國藥典的標(biāo)準(zhǔn)起草?
答:肯定是要按照中國藥典格式來進行整理的。
問題20:對于批內(nèi)批間差異較大口服制劑該如何選擇參比制劑的批次 和批量?用 F2 擬合是否合適?是否一
定要有參比制劑穩(wěn)定研究資料?
答:我們建議參與制劑一般是選擇多批，這個多批就是兩批及以上，那你 要根據(jù)你的檢測情況自己去評估，對于批內(nèi)差異比較大的呢我們一般就是如果 不符合 F2 的那個計算要求的話，可以采用其他的替代的一些統(tǒng)計方法比如說馬 氏距離法，bootstrap 法或者是模型依賴法等等，是否一定有參比制劑穩(wěn)定研究 資料呢，一般來說，不是強制要求，但是如果穩(wěn)定性特別差的藥物，大家要主 動做一下參比制劑穩(wěn)定性研究資料。
問題21:一個參比制劑在 pH1.2、4.5、6.8 中均不能達到 85%的溶出， 終點在進行溶出條件優(yōu)化時需要同步優(yōu)化嗎?三種介質(zhì)的最終溶出條件可以加不同濃度的表面活性劑嗎?
答:我們還是要堅持那種觀點，就是除了標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)以外其余的介質(zhì)，通常不建議添加表面活性劑，那溶出時間節(jié)點呢是 90%或者是達到溶出平臺這個溶 出平臺，并不是說一定要達到 90，如果是有可能是 30、40、50 都是可以的，并不是，另外就是三種條件的最終溶出條件不可以加很多表面活性劑，就是還是建議不加。
問題22:原料藥溶解度有 pH 依賴性，自制制劑和參比制劑在 1.2、3.0 介質(zhì)中的溶出都是小于 10%，在 5.5、6.8 介質(zhì)中溶出起來相似那么是選擇以上 四種介質(zhì)評價體內(nèi)外相關(guān)是不是合理的，CDE 老師是否認可有兩種無明顯溶出 的介質(zhì)作為溶出曲線的考察，如果不認可以上四種介質(zhì)有更合理的建議?
答:那我們還是建議按問答的要求選擇在 1.2、4.5、6.8 級標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中來進 行溶出曲線對比研究，除了標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)其余介質(zhì)還是不建議添加表面活性劑，如 果是溶出均低于 10%，審評也認為是相似的，但是這個時候要關(guān)注參比制劑的 溶出數(shù)據(jù)，通常我們 CDE 是有掌握的，就是你提供數(shù)據(jù)的時候要提供真實可靠 的數(shù)據(jù)，另外 BE 等效的話自制制劑和參比制劑的這個即使溶出不相似我們其實 也是認可的，并不是說你想各種辦法一定要讓它相似我們要一個原始的數(shù)據(jù)就可以。
問題23:是建議15 分鐘取樣時間點是必須的取樣點是否也適用于腸溶制劑?
答:那么我們建議在腸溶制劑的 1.2 鹽酸中，以后在 6.8 介質(zhì)中考察的時候 還是要選一下 15 分鐘的這個取樣點。
問題24:自制制劑和參比制劑的溶出量一直在 2%以下還計算 F2 嗎?
答:就是這個時候你計算和不計算都是一樣的，計算也是相似的，不計算也是 相似的。
問題25:國外文獻表明有體內(nèi)外相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)是 4.6 還需要做pH4.5 的溶數(shù)曲線嗎?
答:如果是標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)你定的是 4.6 了，我們覺得 4.5 可能必要性不是特別大，因為他倆只差了 0.1 個 pH 值。
問題26:二零一六年八十七號公告附件要求的溶出介質(zhì)是 500ml 或者更少 M9 要求 900ml，那基于 BCS 豁免的品種是否可以要求采用 900ml?
答:我們建議還是按 ICH M9 來來進行。
問題27:變更前后溶出行為如何判為一致?
答:我們建議是在參考普通口服固體制劑溶出度度研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。
問題28:參比制劑 75 轉(zhuǎn)，樣品可以 50 轉(zhuǎn)嗎?
答:如果標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)是 75 轉(zhuǎn)，那么你可以標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)可以采用 75 轉(zhuǎn)做那個自 制制劑的，但是其余的介質(zhì)，還是建議采用 50 轉(zhuǎn)。
問題29:水是必須要做的一個介質(zhì)嗎?
答:沒有。我們指導(dǎo)原則沒有要求水。
問題30:產(chǎn)品通過一致性評價的這種產(chǎn)品是否是我們在變更的時候 是否可以使用一致性評價的介質(zhì)來進行變更研究?
答:因為那個時候問答還沒出來，現(xiàn)在問答出來，還是建議按照問答來。
問題31:當(dāng)制劑的體外溶出度研究和參比一致的情況下是否不再考 慮藥物 BCS 分類情況不用做 BE 研究?
答:這個是嚴格要求按照 ICHM9 來豁免，不在我們這次的討論范圍內(nèi)。
問題32:第一個取樣時間點 5min，RSD 超過了 20%，計算相似性的 時候，5分鐘的取樣點是否可以舍去?
答:這個時候 5 分鐘，我們認為是可以舍去的，因為它實際上沒有太大的意義。
問題33:歷史研究的小試研究的批次的片數(shù)不到 12 片，數(shù)據(jù)是否可以使用?
答:其實我們在審評的時候更關(guān)注的一些中試的放大的數(shù)據(jù)。
問題34:如果一個難溶性藥物。不加表面活性劑在酸溶介質(zhì) 6h 達不 到 5%，考察時間如何確定?
答:我們建議酸性介質(zhì)你考察兩小時就夠了溶出來溶不出來都沒關(guān)系。
問題35:如果不加表面活性劑一直達不到露槽條件也是可以的嗎?
答:是可以的，
問題36:如果沒有規(guī)格依賴性，是否可以只做一片小規(guī)格和一片大 規(guī)格的溶數(shù)曲線?
答:我們正常的要求，就是做一片大規(guī)格和一片小規(guī)格。
問題37:如果標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與溶出介質(zhì) pH1.2 一致及轉(zhuǎn)速不同，是否還 需要考察標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線?
答:是要考察，標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)是必須要考察的。
問題38:能否具體描述一下“高活性藥物”的判斷標(biāo)準(zhǔn)?
答:問答問題 3 已經(jīng)比較明清晰的描述了，就是說是指兩個規(guī)格，它的是 指兩個規(guī)格，它的 API 占整體的片心或者是膠囊內(nèi)容物的比例呢是小于 5%的，
問題39:另如下表片劑的處方組成，可以認定擬申請免的 15mg 與 20mg BE 批處方相似嗎?擬申請免的 5mg,20mg BE 批處方相似嗎?
答:在這里頭，我們可以看出他對于跟 API 相比呢，他既不屬于就說通過 輔料以及片芯的比例來看呢他既不屬于比例基本相同也不屬于比例相同，然后 整片芯因為重量是一樣的，然后在此基礎(chǔ)上，我們它雖然符合高活性藥物三個 條件，包括片芯重量、輔料的種類以及 API 和它這個處方的變化是通 API 和填 充劑 1 和 2 的變化來實現(xiàn)的，但是，它整體來說它 20 毫克就 BE 規(guī)格已經(jīng)占比 是 20%，擬免 BE 規(guī)格 15 毫克是占比 15%，還有是擬豁免規(guī)格 5%它們都超出 了這個 5%的要求，因此它是不能按照高活性藥物這一條來認為它是處方比例相 似的。
問題40:一個復(fù)方制劑在 API 是在兩個規(guī)格中比例都小于 5%，分別是 2%和 4%，還有一個 API2 它的比例是相同的，如果在就是兩個規(guī)格輔料和 API 變化在 10%以內(nèi)是否可以認為第一個 API 的視為高活性物質(zhì)?然后也可以是否 視為他的處方相似?
答:對這個案例中，我們是持這樣認可對于復(fù)方制劑 API1 在兩個規(guī)格的兩 個規(guī)格的制劑中占比均小于 5%，我們是認為它符合高活性藥物的要求的，API2 在兩個制劑中的占比是不變的，建議結(jié)合其他條件是符合是，就是 API1 是否符 合仿制藥 BE 指導(dǎo)原則中高活性藥物的情況呢，進行綜合的一個處方相似性的一 個評價。
問題41:是片芯一致，包衣是不是可以不一樣?
答:我們在這里頭一直在強調(diào)，就是說是以主要是以片芯，包衣對于兩個規(guī)格的來說不同規(guī)格，再說如果它大小不一樣是有可能不一樣的。
問題42:為什么高活性藥物只能通過等重設(shè)計來豁免 BE?處方等比是 否可以?
答:如果兩個規(guī)格雖然都屬于高活性藥物，但是你按照處方比例等比我們 是認可的。
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