導(dǎo)語：本篇深入解析醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)容涵蓋臨床試驗設(shè)計的重要性與要求、臨床試驗設(shè)計的重要性與要求，最后作者結(jié)合之前產(chǎn)品的補正情況，列舉了一些審評關(guān)注的問題點，供大家參考。
第一部分：臨床試驗設(shè)計的重要性與要求
臨床試驗屬于質(zhì)量管理體系--設(shè)計確認(rèn)環(huán)節(jié)重要的一部分，設(shè)計確認(rèn)是用于確保產(chǎn)品滿足規(guī)定的使用要求或預(yù)期用途。前期撰寫過關(guān)于臨床試驗策劃部分：
本階段應(yīng)進(jìn)行臨床試驗策劃，策劃活動包括臨床試驗審批/備案資料準(zhǔn)備、倫理資料清單及提交資料、臨床試驗機構(gòu)的篩選等，倫理批件應(yīng)在臨床試驗入組前獲得。需要進(jìn)行臨床試驗審批的器械詳見《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2020年修訂版）（公眾號內(nèi)回復(fù) 臨床審批 可獲得）。 對于需要臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)制定臨床試驗方案以滿足設(shè)計確認(rèn)的要求。適用時，本階段應(yīng)輸出臨床試驗的設(shè)計依據(jù)。臨床試驗方案的設(shè)計應(yīng)遵循食品藥品監(jiān)管總局2018年第6號通告《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》的要求。完成設(shè)計確認(rèn)活動，更新設(shè)計確認(rèn)追溯表，應(yīng)包含設(shè)計確認(rèn)的結(jié)果、結(jié)論，并記錄任何必要的措施。
醫(yī)療器械臨床試驗的科學(xué)性從設(shè)計階段開始，需做好以下幾點：
1-策劃和設(shè)計：符合臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范，保障受試者權(quán)益和安全，確保試驗過程規(guī)范、結(jié)果真實準(zhǔn)確完整可追溯。
2-遵循指導(dǎo)原則：符合臨床實驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則、各類產(chǎn)品臨床實驗注冊審查指導(dǎo)原則，以及多年來的臨床實驗設(shè)計實施分析科學(xué)通識。
a.醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則（2018年第6號）回復(fù) 臨床設(shè)計 可獲得
b.產(chǎn)品相關(guān)的臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則，如《藥物涂層球囊擴張導(dǎo)管臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》等。
3-在臨床試驗設(shè)計前需要明確五個問題：
產(chǎn)品是什么？
預(yù)期解決的臨床問題、 設(shè)計特征、適用范圍 （如適用人群、疾病的階段和程度等）;產(chǎn)品應(yīng)已基本定型，明確產(chǎn)品定位和創(chuàng)新點。
產(chǎn)品預(yù)期的風(fēng)險和受益是什么？
-同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)、現(xiàn)有的診療方法及其臨床數(shù)據(jù)，國內(nèi)外診療規(guī)范和共識；這里強調(diào)一點，臨床試驗設(shè)計應(yīng)遵循國內(nèi)相關(guān)指南，規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和評價指標(biāo)，避免后期發(fā)補。
哪些問題已得到解決？
-非臨床研究
臨床試驗需要解決的問題是什么？一產(chǎn)品的受益、風(fēng)險
臨床試驗預(yù)期的獲益是否大于風(fēng)險？
第二部分：臨床試驗設(shè)計的常見問題
1-臨床試驗設(shè)計的類型有哪些？
基本類型包括有對照設(shè)計和單組設(shè)計，對照設(shè)計包括平行對照、配對對照和交叉設(shè)計。它們需遵循隨機對照和盲法原則，能提供高級別的臨床證據(jù)，支持產(chǎn)品的風(fēng)險受益分析。單組設(shè)計存在諸多缺陷，雖能減少對照組樣本量，但在高風(fēng)險產(chǎn)品和新產(chǎn)品領(lǐng)域，可能無法提供足夠的臨床證據(jù)。
在選擇設(shè)計類型前，我們先回顧臨床評價改革及成果。從 2017 年開始，臨床評價改革不斷推進(jìn)，至 2021 年監(jiān)督管理條例更新和配套指導(dǎo)原則的發(fā)布，臨床評價要求更加明確。據(jù)統(tǒng)計，自 2019 年起，醫(yī)療器械領(lǐng)域臨床實驗占比穩(wěn)定在 8%-9%（顯著低于2016年改革前的20%）。目前8% 的產(chǎn)品需要開展臨床實驗以確認(rèn)安全有效性，這些產(chǎn)品多為高風(fēng)險和新產(chǎn)品。在這種情況下，我們對單組設(shè)計的考慮與以往不同。過去 12% 的產(chǎn)品可通過同品種路徑確認(rèn)安全有效性，臨床實驗更多是上市前證據(jù)的補充。但現(xiàn)在，8% 的產(chǎn)品真正需要通過臨床實驗確認(rèn)安全有效性。若再采用單組設(shè)計，可能面臨數(shù)據(jù)不足以支持產(chǎn)品上市前安全有效性和作為主體臨床證據(jù)的問題。
因此，在選擇單組實驗設(shè)計時，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮其固有缺陷，它僅能提供有限的臨床證據(jù)。在當(dāng)前高風(fēng)險產(chǎn)品、新產(chǎn)品及我國醫(yī)療器械蓬勃發(fā)展的大背景下，請大家審慎選擇單組實驗設(shè)計。
2-是否可以選擇單組試驗設(shè)計？
在臨床實驗設(shè)計中，單組實驗設(shè)計是一種將實驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較的設(shè)計類型。它沒有對照組，但可以通過比較實驗結(jié)果與專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo)值）來評價產(chǎn)品的安全性和有效性。然而，單組設(shè)計存在一定的固有缺陷，如非同期對照導(dǎo)致的偏移，以及選擇、測量、評價等方面的偏移。因此，它在臨床實驗設(shè)計中需要謹(jǐn)慎選擇。
單組設(shè)計有兩種情況：一是與歷史研究比較（目前是比較少見的，可以用罕見這樣的詞來形容），二是與目標(biāo)值比較。與歷史研究比較的單組設(shè)計在實際操作中較為罕見，因為它需要獲得受試者的基線數(shù)據(jù)，并論證兩組受試者的可比性。然而，這種設(shè)計方式的證據(jù)強度較弱，無法提供等效、非劣效或優(yōu)效的結(jié)論。
與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計則較為常見。這種設(shè)計要求事先指定主要評價指標(biāo)和臨床意義的目標(biāo)值。目標(biāo)值是一個范圍，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限。實驗結(jié)果需與這個目標(biāo)范圍進(jìn)行比較，以評價產(chǎn)品的安全性和有效性。需要注意的是，單組設(shè)計不能證明等效、非劣效或優(yōu)效，只能證明產(chǎn)品是否達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的最低標(biāo)準(zhǔn)。
在實際操作中，單組設(shè)計適用于高風(fēng)險和新產(chǎn)品領(lǐng)域。當(dāng)產(chǎn)品相對成熟，對所適用的疾病有較深刻的了解，但不同企業(yè)間存在差異時，可以考慮采用單組設(shè)計。此外，當(dāng)客觀上無法設(shè)置對照組時，也可以考慮單組設(shè)計。然而，這種設(shè)計方式的證據(jù)水平較低，實驗結(jié)果的解釋需結(jié)合產(chǎn)品上市前安全有效性評價所需的證據(jù)情況進(jìn)行綜合判斷。
總之，單組設(shè)計在臨床實驗設(shè)計中具有一定的應(yīng)用價值，但需根據(jù)產(chǎn)品特點和實驗?zāi)康倪M(jìn)行謹(jǐn)慎選擇。在實施單組設(shè)計時，要注意目標(biāo)值的設(shè)定、受試者人群的定義、主要評價指標(biāo)的選擇等方面，以確保實驗結(jié)果的可靠性和有效性。
3-與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計能否確證申報產(chǎn)品等效、非劣效或者優(yōu)效于已上市產(chǎn)品或者已有治療方式？
由于沒有設(shè)置對照組，單組日標(biāo)值設(shè)計的臨床試驗無法確證試驗器核的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/ 安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)！
以藥物球囊為例，即使搜集了專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，并通過文獻(xiàn)匯總進(jìn)行分析，得到的結(jié)論也無法證明其優(yōu)效于裸球。因此，單組實驗設(shè)計僅能評價產(chǎn)品的安全性和有效性。
單組目標(biāo)值設(shè)計是另一種單組實驗設(shè)計類型。在實驗開始前，需事先指定具有臨床意義的主要評價指標(biāo)和目標(biāo)值。這個目標(biāo)值是一個范圍，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限。通過比較實驗結(jié)果與這個目標(biāo)范圍，可以評價產(chǎn)品的安全性和有效性。
值得注意的是，單組目標(biāo)值設(shè)計要求在臨床實驗開展前事先指定目標(biāo)值。在實際操作中，有時會遇到事先設(shè)定的目標(biāo)值無法達(dá)到的情況。在這種情況下，可以考慮降低目標(biāo)值，并以境外已上市產(chǎn)品的數(shù)據(jù)為參考。然而，這兩種情況都不符合單組目標(biāo)值設(shè)計的原則。
4-什么情況下考慮單組設(shè)計？
單組目標(biāo)值設(shè)計適用于有限范圍內(nèi)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在以下兩種情況下，可以考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計：
(1)當(dāng)試驗器械技術(shù)比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時。例如CT影像肺炎分診軟件、術(shù)中膜式氧合器、治療房顫的射頻消融導(dǎo)管。
盡管屬于高風(fēng)險產(chǎn)品，但該療法已得到廣泛認(rèn)可。此時，我們需要通過臨床實驗來確認(rèn)不同企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品在臨床使用和安全性能方面的差異。
（2）當(dāng)設(shè)置對照在客觀上不可行時（較為少見）。例如試驗器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險受益過于懸殊，設(shè)置對照在倫理上不可行：又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有有可行性等。
單組目標(biāo)值實驗無法證明等效、非劣效或優(yōu)效，僅能證明產(chǎn)品達(dá)標(biāo)。目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性標(biāo)準(zhǔn)和性能目標(biāo)?？陀^性標(biāo)準(zhǔn)得到廣泛認(rèn)可，而性能目標(biāo)相對公認(rèn)性不足。
我們接下來講述最高級別的科學(xué)證據(jù)：遵循隨機盲法和對照的平行對照設(shè)計。通過隨機分配，我們可以平衡臨床實驗中的影響因素，使實驗組和對照組之間的差異僅在于申報的醫(yī)療器械。這樣，我們可以建立申報器械與實驗結(jié)果之間的因果關(guān)系，得出結(jié)論。隨機分配是臨床實驗設(shè)計的基本原則，而盲法也是需要遵循的原則。它確保研究者、評價者和受試者都不知曉分組信息，從而避免選擇偏移和評價偏移。
隨機分配的實質(zhì)，目的是確保實驗組和對照組中的受試者具有均等的機會。實驗組與對照組之間僅存在實驗器械的差異。隨機分配可以是 1:1、2:1 或 3:1 等比例。需要注意的是，在 2:1 或 3:1 的臨床實驗中，對照組的樣本量不能過小。否則，實驗結(jié)果可能受到偶然性偏高或偏低的影響，從而降低實驗結(jié)果的穩(wěn)定性、代表性和可外推性。在技術(shù)審評過程中曾遇到過一些案例，由于對照組結(jié)果與預(yù)期相差較大，導(dǎo)致實驗結(jié)果出現(xiàn)非預(yù)期結(jié)果。例如，對照組結(jié)果偏好過多，使得實驗組的非劣效不成立；或?qū)φ战M結(jié)果差很多，導(dǎo)致實驗有效性出現(xiàn)異常。
在臨床實驗設(shè)計中，我們要關(guān)注一些基本原理，如統(tǒng)計學(xué)意義和樣本量估算。統(tǒng)計學(xué)作為工具存在，因為我們通過樣本推斷總體。即使臨床試驗規(guī)模很大，它也無法代表整個預(yù)期使用產(chǎn)品的群體。因此，我們需要通過抽樣方式并通過統(tǒng)計推斷來評估在總體預(yù)期使用人群中的效果、效益或評價效益。了解這些基本原理，可以幫助我們更好地解決在具體產(chǎn)品實驗設(shè)計過程中遇到的問題。
5-平行對照設(shè)計的對照分類？如何選擇陽性對照？
我們常見的對照類型有陽性對照和安慰對照。
陽性對照分為兩類：
對于治療類產(chǎn)品：優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的己上市同類產(chǎn)品；如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
對于診斷類產(chǎn)品：陽性對照可以是已上市同類產(chǎn)品或診斷金標(biāo)準(zhǔn)。
在選擇對照時，需綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計特征、臨床前研究、實驗?zāi)康?、風(fēng)險收益分析等因素。確保對照產(chǎn)品與試驗器械具有可比性，以獲得可靠的實驗結(jié)果。
6-何時選擇安慰對照？
在試驗器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗設(shè)計需考慮安慰對照，需綜合考慮倫理學(xué)因素。
若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗設(shè)計可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對照或 安慰對照，需充分論證對照的選取理由。
簡單而言，安慰對照適用于兩種情況：一是沒有相同或相似產(chǎn)品，甚至沒有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方法時；二是已上市產(chǎn)品療效存在爭議時。在這種情況下，可以考慮使用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照。通常采用假處理、假手術(shù)對照等。
7.開展平行對照臨床試驗時，如合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，是否可選擇相似產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品？
開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，可綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計特征、臨床試驗前研究結(jié)果、風(fēng)險受益分析、臨床試驗?zāi)康?、臨床試驗評價指標(biāo)和隨訪時問等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認(rèn)、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設(shè)定的評價指標(biāo)與試驗器械具有可比性的已上市相似產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。
8.臨床試驗設(shè)計時，如何確定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)？臨床試驗完成后，如何確定適用人群（適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證）？
臨床實驗的目標(biāo)是從樣本推斷總體，這通過抽樣統(tǒng)計原則實現(xiàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)旨在確保受試人群的代表性，排除標(biāo)準(zhǔn)則用于保證實驗的因果推斷具有確定性。我們排除那些可能影響實驗結(jié)果并導(dǎo)致較大標(biāo)準(zhǔn)差的因素。
受試人群由入選標(biāo)準(zhǔn)確定，但我們也會通過排除標(biāo)準(zhǔn)排除一部分人。整體而言，我們通過受試人群進(jìn)行統(tǒng)計推斷，以預(yù)測預(yù)期使用人群。因此，首先要明確實驗器械的預(yù)期目標(biāo)人群，并確定研究總體。
在考慮入選標(biāo)準(zhǔn)時，我們要確保其具有代表性，如適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡等因素。此外，我們還要考慮臨床上的高風(fēng)險和不同情況。
排除標(biāo)準(zhǔn)旨在排除可能影響實驗結(jié)果的混雜因素，以提高受試者的同質(zhì)性。同質(zhì)性越好，人群的標(biāo)準(zhǔn)差越小，基于一定樣本量進(jìn)行統(tǒng)計推斷的準(zhǔn)確性就越高。
9.臨床試驗設(shè)計時，如何確定評價指標(biāo)（隨訪時間）？
首先，評價指標(biāo)是評估臨床試驗結(jié)果的關(guān)鍵，它們通常包括有效性和安全性。這些指標(biāo)隨著隨訪時間的增加而變化，例如 6 個月或 12 個月的成功率。評價指標(biāo)實際上是反映器械對受試者產(chǎn)生的各種效應(yīng)，包括有效性和安全性。
在方案中，我們需要對評價指標(biāo)進(jìn)行充分定義，以確保實驗完成后對結(jié)果的分析不會出現(xiàn)不確定性。主要評價指標(biāo)應(yīng)與實驗?zāi)康木o密相關(guān)，能確切反映器械療效和安全性的目標(biāo)。此外，我們需要明確觀察目的、評價指標(biāo)的定義、時間點、類型（定量或定性）以及測定方法。
在評價指標(biāo)中，我們還需要關(guān)注復(fù)合指標(biāo)和替代指標(biāo)。復(fù)合指標(biāo)是由多個指標(biāo)組成的，例如腫瘤治療中的無進(jìn)展生存期。替代指標(biāo)是在某些情況下不能直接測量原始指標(biāo)時使用的替代品。
對于主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)，我們需要在實驗過程中進(jìn)行明確的區(qū)分。主要評價指標(biāo)是與實驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能反映器械療效和安全性。次要評價指標(biāo)則是輔助性的，用于支持主要評價指標(biāo)的分析和判斷。
在臨床試驗中，我們常常會遇到多種評價指標(biāo)的情況。例如，在藥物球囊治療下肢動脈硬化閉塞性疾病的過程中，成功率和通暢性是主要評價指標(biāo)。此外，我們還需要關(guān)注紫杉醇藥物帶來的心血管風(fēng)險。
在進(jìn)行臨床試驗時，我們需要注意以下幾個方面：
1-充分了解和選擇合適的評價指標(biāo)；
2-確保評價指標(biāo)的可重復(fù)性和客觀性；
3-根據(jù)主要評價指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算；（如，α取雙側(cè)0.05，然后β就是目前多半是20%）
4-在實驗過程中注意失訪率和中心效應(yīng)；
針對不同類型的產(chǎn)品，制定相應(yīng)的評價指標(biāo)。這里介紹下，我們很多產(chǎn)品是國外引進(jìn)或者國外存在同類產(chǎn)品，我們可以通過網(wǎng)站：ClinicalTrials.gov進(jìn)行查詢方案，但需要注意方案是否為最新。此外，可以通過FDA網(wǎng)站查詢注冊信息，注意其Sumarry里提到的注冊時的臨床設(shè)計及結(jié)果（因相對簡單，在此就不贅述了，不清楚的可以私信作者）。此外，就是針對性具體產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)中獲得。但需要主要的是，我們要重點關(guān)注國內(nèi)是否有相應(yīng)的診療指南或?qū)＜夜沧R，是否有提到對應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)，這一點非常重要，因為這也是審評高度關(guān)注的一致性。
第三部分：臨床試驗審評關(guān)注點
臨床試驗的統(tǒng)計分析是比較專業(yè)的，一般為第三方進(jìn)行，作者不專業(yè)就不過多贅述了。這里主要介紹下審評比較關(guān)注的一些點：
（1）臨床試驗的質(zhì)量：設(shè)盲的狀態(tài)以及對試驗結(jié)果的影響；試驗方案遵守情況，偏離方案的比例以及對試驗結(jié)果的影響。
（2）缺失值的處理：缺失值采用的處理方法以及對臨床試驗結(jié)果的影響；
（3）評價指標(biāo)：評價指標(biāo)的臨床意義；評價指標(biāo)是否為國內(nèi)指南中常用指標(biāo)；次要評價指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性以及統(tǒng)計結(jié)果分析；
（4）用藥情況：涉及合并用藥的情況以及對臨床試驗結(jié)果的影響；
（5）界值：選擇的依據(jù)；樣本量是否充足等。
結(jié)束語：綜上本篇學(xué)習(xí)總結(jié)，總結(jié)了醫(yī)療器械臨床實驗設(shè)計的重要性與要求、臨床實驗設(shè)計的基本類型和9個常見問題，問題涉及臨床試驗設(shè)計類型、陽性對照選擇依據(jù)、評價指標(biāo)等，最后介審評關(guān)注的一些常見問題。
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