摘 要 / Abstract
真實(shí)世界研究是基于真實(shí)環(huán)境而非理想環(huán)境開(kāi)展的科學(xué)研究。新型冠狀病毒流行期間，由于受毒株的高變異性、公共衛(wèi)生政策的動(dòng)態(tài)性等因素的影響，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)難以準(zhǔn)確及時(shí)地評(píng)估新冠病毒疫苗效果，真實(shí)世界研究受到廣泛重視。本文通過(guò)對(duì)2020年以來(lái)新冠病毒疫苗真實(shí)世界研究的系統(tǒng)梳理，總結(jié)不同研究類(lèi)型及其設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析，比較了各種研究的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，概括了新冠病毒疫苗真實(shí)世界研究面臨的挑戰(zhàn)和可能的解決途徑，以期為開(kāi)展高質(zhì)量疫苗真實(shí)世界研究提供參考。
Real world studies are scientific research conducted in real world settings rather than ideal conditions. During the COVID-19 pandemic, due to factors such as the high variability of viral strains and the dynamic nature of public health policies, randomized controlled clinical trials struggled to assess the effectiveness of COVID-19 vaccines accurately and timely.Consequently, real world studies have gained widespread attention in this context. This article provides a systematic review of real world studies on COVID-19 vaccines conducted since 2020, summarizing various study types, their designs, and statistical considerations. It compares the strengths and weaknesses of different study approaches, outlines the challenges faced by real world studies on COVID-19 vaccines, and suggests potential solutions. The aim is to provide insights for conducting highquality real world vaccine studies.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
真實(shí)世界研究；新冠病毒疫苗；疫苗保護(hù)效果；檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)；隊(duì)列研究；模仿目標(biāo)試驗(yàn)
real world study; COVID-19 vaccine; vaccine effectiveness; test-negative design; cohort study; target trial emulation
1、背 景
疫苗臨床研究與藥物臨床研究相比，在安全性和有效性臨床評(píng)價(jià)方面有所不同。(1)安全性評(píng)價(jià)：疫苗臨床研究的目標(biāo)人群通常為暴露風(fēng)險(xiǎn)下的健康人群，因此對(duì)于安全性方面的考慮會(huì)更多，所需樣本量更大，以充分評(píng)估疫苗接種相關(guān)的罕見(jiàn)不良事件。(2)有效性評(píng)價(jià)：通常需要同時(shí)考慮免疫原性和疫苗保護(hù)效力（vaccine efficacy），并以保護(hù)效力作為評(píng)價(jià)疫苗有效性的直接證據(jù)。
隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled clinical trial,RCT）普遍被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1-4]，無(wú)論是采用較為嚴(yán)格的入選或排除標(biāo)準(zhǔn)，還是基于隨機(jī)化分配治療干預(yù)，都能夠很好地減少各種偏倚（如混雜因素、信息偏倚、選擇偏倚等）和其他因素對(duì)有效性評(píng)估的影響，使得研究結(jié)論更為可靠。在疫苗的臨床研究中，這種觀念同樣被廣泛接受[5]。
然而，疫苗的RCT亦有其局限之處：(1) RCT嚴(yán)格的入選或排除標(biāo)準(zhǔn)使得臨床試驗(yàn)人群不能充分代表目標(biāo)人群，其研究結(jié)果對(duì)于真實(shí)世界的疫苗保護(hù)效果（vaccine effectiveness,VE）的外推性較差；(2)雖然疫苗RCT的樣本量較大，但對(duì)于在真實(shí)世界環(huán)境下發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)不良事件仍顯不足；(3)隨訪時(shí)間較短，所得到的有效性結(jié)論可能會(huì)受限于流行的病毒株和當(dāng)前的公共衛(wèi)生政策；(4)存在倫理問(wèn)題，安慰劑組的受試人群仍然可能會(huì)受到傳染性疾病的影響；(5)如果進(jìn)行頭對(duì)頭比較，RCT會(huì)花費(fèi)高昂的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本[2-3]。
2019年以來(lái)新型冠狀病毒的大規(guī)模流行使上述問(wèn)題更為突出[6]。新冠疫情期間，新冠病毒毒株變異所導(dǎo)致的流行特征變化、公共衛(wèi)生政策及其變動(dòng)、多種疫苗獲批上市等重要因素對(duì)疫苗保護(hù)效果產(chǎn)生的影響，僅靠RCT難以及時(shí)獲得不同疫苗在真實(shí)世界環(huán)境下的預(yù)估效果，從而影響公共衛(wèi)生政策制定或修訂的準(zhǔn)確性和及時(shí)性，進(jìn)而影響對(duì)新冠疫情的防控效果。鑒于此，新冠病毒疫苗的真實(shí)世界研究（real world study,RWS）受到廣泛重視，并及時(shí)為公共衛(wèi)生政策決策提供了依據(jù)。本文系統(tǒng)梳理近3年來(lái)不同新冠病毒疫苗的RWS，介紹不同研究類(lèi)型及其設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)比各種研究設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，以期為開(kāi)展高質(zhì)量疫苗RWS提供參考。
2、已發(fā)表新冠病毒疫苗RWS相關(guān)文獻(xiàn)分析
新冠病毒疫苗RWS均為觀察性研究，主要包括病例-對(duì)照研究（case-control study）、回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study）和前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study）。其中，病例-對(duì)照研究又以檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)（testnegative design）為主。此外，近年來(lái)興起基于模仿目標(biāo)試驗(yàn)（target trial emulation）的思路設(shè)計(jì)隊(duì)列研究的研究方案，以達(dá)到模仿目標(biāo)RCT，產(chǎn)生更加穩(wěn)健的真實(shí)世界證據(jù)的目的。表1簡(jiǎn)要匯總了近3年部分已發(fā)表新冠病毒疫苗RWS文獻(xiàn)的相關(guān)信息，筆者在后文針對(duì)各類(lèi)研究類(lèi)型的研究設(shè)計(jì)、優(yōu)缺點(diǎn)以及分析策略進(jìn)行了討論說(shuō)明。
3、研究類(lèi)型
（一）病例-對(duì)照研究及檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)
1. 研究設(shè)計(jì)
病例-對(duì)照研究屬于回顧性研究，數(shù)據(jù)來(lái)源通常為現(xiàn)有醫(yī)療記錄和歷史數(shù)據(jù)，因此能夠以較少的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本得以開(kāi)展。與此同時(shí)，由于采用的是既往已有數(shù)據(jù)，其質(zhì)量往往較前瞻性研究所獲取的數(shù)據(jù)差。病例-對(duì)照研究通常在目標(biāo)人群中先選擇病例組，然后采用匹配方法按一定比例選擇對(duì)照組，以盡可能縮小病例組與對(duì)照組在重要變量上的差異[25]。
檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)屬于病例-對(duì)照研究，2005年首次被用于評(píng)估流感疫苗保護(hù)效果[26]，并逐漸受到公共衛(wèi)生領(lǐng)域的關(guān)注[27]。檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)與一般的病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)不同之處在于，其病例組與對(duì)照組都來(lái)自于目標(biāo)疾病的疑似病例（如表現(xiàn)出新冠病毒感染癥狀后前來(lái)醫(yī)院就診的人群），并對(duì)該人群進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分配病例組與對(duì)照組，再回溯兩組人群的疫苗暴露歷史，最終得到疫苗的保護(hù)效果。
檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)的主要優(yōu)勢(shì)是可以減少目標(biāo)人群異質(zhì)性可能帶來(lái)的偏倚。例如，有研究者通過(guò)檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)，對(duì)2021年4月至2022年1月的出現(xiàn)新冠病毒感染類(lèi)似癥狀的住院患者進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性或陰性確定病例組或?qū)φ战M，進(jìn)而分析新冠病毒疫苗對(duì)于Alpha、Delta和Omicron病毒株的保護(hù)效果[8]。另有研究者采用類(lèi)似的設(shè)置，對(duì)2022年2月～6月期間巴西的因嚴(yán)重急性呼吸道綜合征住院的兒童進(jìn)行分析，基于PCR或抗原的檢測(cè)結(jié)果劃分為病例組或?qū)φ战M，發(fā)現(xiàn)在Omicron病毒株流行時(shí)期，即使完全接種了BNT162b2和科興的兩款疫苗，兒童的疫苗保護(hù)效果以及對(duì)危重癥的保護(hù)效果均有所降低[10]。上述兩項(xiàng)研究將研究對(duì)象限定為出現(xiàn)新冠病毒感染類(lèi)似癥狀的住院患者，他們的健康尋求行為、接觸史和癥狀嚴(yán)重性等特征類(lèi)似，因此可以降低產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。
然而，檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)所得到的疫苗保護(hù)效果容易受到檢測(cè)方法特異度的影響[27-28]。若檢測(cè)方法的特異度不足，假陽(yáng)性病例分布在病例組的比例則會(huì)增加，進(jìn)而導(dǎo)致疫苗保護(hù)效果被低估[29]。因此，在疫苗保護(hù)效果的評(píng)估中，檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)通常會(huì)采用高特異度的檢測(cè)手段。同時(shí)也應(yīng)注意，靈敏度不足亦會(huì)導(dǎo)致疫苗保護(hù)效果的估計(jì)產(chǎn)生偏倚[30]。
2. 統(tǒng)計(jì)分析
病例-對(duì)照研究，包括檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)，多基于比值比（odds ratio,OR）評(píng)估疫苗保護(hù)效果。通常會(huì)通過(guò)Logistic回歸模型對(duì)OR進(jìn)行估計(jì)，模型中會(huì)納入較為重要的協(xié)變量。求得OR后，可根據(jù)下式計(jì)算疫苗保護(hù)效果（VE）(%):
VE (%) = (1-OR) x100%
（二）回顧性與前瞻性隊(duì)列研究
1. 研究設(shè)計(jì)
根據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源，隊(duì)列研究可分為回顧性隊(duì)列研究、前瞻性隊(duì)列研究和回顧前瞻性隊(duì)列研究，后文主要針對(duì)前兩種類(lèi)型進(jìn)行討論。隊(duì)列研究根據(jù)從暴露到結(jié)局的順序產(chǎn)生的縱向數(shù)據(jù)進(jìn)行因果推斷，故較病例-對(duì)照研究從結(jié)局到暴露的推斷更為可靠。
隊(duì)列研究設(shè)計(jì)首先根據(jù)暴露情況確定暴露組或隊(duì)列（如已接種某種疫苗的人群）和非暴露組或隊(duì)列（如未接種該疫苗的人群），并對(duì)這兩組人群進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，直到發(fā)生感興趣的結(jié)局事件或研究結(jié)束。然后，通過(guò)比較兩組或隊(duì)列人群的結(jié)局事件發(fā)生情況，評(píng)估暴露（接種疫苗）是否與結(jié)局（感染）存在關(guān)系。
回顧性隊(duì)列研究主要具有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：(1)相較于病例-對(duì)照研究，能夠以相似的經(jīng)濟(jì)與時(shí)間成本得到更強(qiáng)的因果關(guān)系；(2)相較于前瞻性隊(duì)列研究，能夠更好地研究特定情況下的暴露，因?yàn)榭梢栽诖罅康臍v史數(shù)據(jù)中找到足夠多的暴露人群，進(jìn)而快速形成研究隊(duì)列[31]。
回顧性隊(duì)列研究的局限在于既往數(shù)據(jù)內(nèi)容與質(zhì)量不可控，如研究人群的特征無(wú)法反映真實(shí)世界的人群分布特征、關(guān)鍵的混雜因素存在遺漏情況等，從而影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性、穩(wěn)健性與外推性[11,32]。有研究者采用回顧性隊(duì)列研究比較了兩款獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的mRNA疫苗。該研究采用傾向性評(píng)分方法，分析得到這兩款疫苗預(yù)防新冠病毒感染的保護(hù)效果分別為86.1%（95%置信區(qū)間：82.4%～89.1%）和93.3%（95%置信區(qū)間：85.7%～97.4%）。然而，該研究的人口學(xué)特征與自然人群有較大差異，如研究人群的90%以上為白色人種，以及其中一款疫苗研究人群的50%年齡超過(guò)65歲等，因此該研究結(jié)論尚不足以外推至自然人群[11]。此外，在一項(xiàng)2023年5月的研究中，有研究者基于Open SAFELY平臺(tái)對(duì)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系中患有慢性腎臟病的患者進(jìn)行分析，以探究不同接種策略的疫苗保護(hù)效果，如兩針均為Ch Ad Ox1-S或BNT162b2，但在接種加強(qiáng)針時(shí)選擇另一種疫苗。盡管研究結(jié)果表明Ch Ad Ox1-S的疫苗保護(hù)效果（包括對(duì)危重癥患者的疫苗保護(hù)效果）不如BNT162b2，但研究者認(rèn)為，分析數(shù)據(jù)中接種Ch Ad Ox1-S人群的特征（如年齡或疾病特征）可能難以代表真實(shí)世界中患有慢性腎臟病的人群，因此仍需要謹(jǐn)慎解釋兩種疫苗保護(hù)效果的差異[14]。
前瞻性隊(duì)列研究可以根據(jù)研究目的與實(shí)際情況確定數(shù)據(jù)收集方法、數(shù)據(jù)庫(kù)融合方式、研究變量和數(shù)據(jù)管理計(jì)劃等[22,33-34]，因此能夠產(chǎn)生更高質(zhì)量的觀察性研究證據(jù)。然而，高昂的經(jīng)濟(jì)與時(shí)間成本、失訪、罕見(jiàn)結(jié)局的采集等也是研究者在設(shè)計(jì)階段需要著重考慮的問(wèn)題。例如，隨著新冠病毒毒株的更替，可能較難出現(xiàn)Alpha病毒株的感染情況[35]，如果盲目對(duì)其開(kāi)展前瞻性隊(duì)列研究，則很可能無(wú)法得到感興趣的結(jié)局事件。此外，如果隨訪時(shí)間不足，研究結(jié)束時(shí)研究人群可能還未發(fā)生感興趣的結(jié)局事件（如住院或死亡），也會(huì)影響對(duì)于疫苗針對(duì)這類(lèi)事件保護(hù)效果的評(píng)估[22,34]。
2. 統(tǒng)計(jì)分析
隊(duì)列研究主要基于相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）評(píng)估暴露與結(jié)局的關(guān)系，由于研究人群的隨訪時(shí)間不一定完全一致，觀察期較長(zhǎng)的人有更大概率發(fā)生事件。為避免由此產(chǎn)生偏倚，在疫苗RWS中，研究者更多會(huì)采用發(fā)生率比（incidence rate ratio,IRR）評(píng)估疫苗保護(hù)效果。
研究者一般采用Poisson回歸模型估計(jì)IRR，因?yàn)樵撃Ｐ驮诳紤]發(fā)生率的基礎(chǔ)上，還會(huì)將每個(gè)人的觀察時(shí)間作為一個(gè)“偏移量”（offset），并將其包含在模型中進(jìn)行調(diào)整，這時(shí)估計(jì)得到的是結(jié)局事件的發(fā)病速率，而不只是發(fā)病率。如果模型出現(xiàn)過(guò)度離散（overdispersion）的情況，即觀測(cè)到的數(shù)據(jù)的方差大于均值，則需要采用負(fù)二項(xiàng)回歸估計(jì)IRR。此外，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型也能在考慮每個(gè)人的觀察時(shí)間的基礎(chǔ)上，通過(guò)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio,HR）評(píng)估暴露對(duì)于結(jié)局事件的影響。
對(duì)于IRR,VE（%）可通過(guò)下式計(jì)算：
VE (%)=(1-IRR) x100%
而對(duì)于HR，可以通過(guò)類(lèi)似的公式計(jì)算得到相應(yīng)的VE(%):
VE (%)=(1-HR) x100%
（三）模仿目標(biāo)試驗(yàn)
1. 研究設(shè)計(jì)
2016年有研究者提出模仿目標(biāo)試驗(yàn)采用RCT的視角設(shè)計(jì)觀察性研究，即基于大樣本RWD，模仿良好的目標(biāo)RCT設(shè)計(jì)，繼而產(chǎn)生RWD的子集，進(jìn)行因果推斷后得出研究結(jié)論[16,36]。該研究具體分為兩步，即制定目標(biāo)RCT的研究方案和產(chǎn)生模仿數(shù)據(jù)及分析結(jié)果。
在制定目標(biāo)RCT的研究方案方面，根據(jù)研究所需回答的臨床問(wèn)題，按照RCT規(guī)范制定研究方案，即所謂的“目標(biāo)試驗(yàn)”，其核心要素包括但不限于：入排標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、隨機(jī)治療分配、隨訪期限、隨訪時(shí)間點(diǎn)及時(shí)間窗、終點(diǎn)事件及其評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等。
在產(chǎn)生模仿數(shù)據(jù)及分析結(jié)果方面，根據(jù)RCT研究方案，在大樣本觀察性數(shù)據(jù)中抽取符合研究方案的數(shù)據(jù)構(gòu)成分析數(shù)據(jù)子集，形成模仿的RCT數(shù)據(jù)，并基于該子集進(jìn)行分析，產(chǎn)生因果推斷的研究結(jié)果。
在應(yīng)用模仿目標(biāo)試驗(yàn)時(shí)，需要特別注意永恒時(shí)間偏倚（immortal-time bias)[36]。此類(lèi)偏倚主要是由隨訪開(kāi)始時(shí)間與暴露時(shí)間不統(tǒng)一導(dǎo)致。在RCT中，受試者通常會(huì)在隨機(jī)入組當(dāng)天就接受研究藥物，因此不會(huì)受到此類(lèi)偏倚的影響。然而在觀察性研究中，如果對(duì)研究人群采用統(tǒng)一的隨訪開(kāi)始時(shí)間，可能存在部分研究對(duì)象的暴露時(shí)間晚于隨訪開(kāi)始時(shí)間，這段時(shí)間內(nèi)研究對(duì)象不會(huì)發(fā)生結(jié)局事件（若發(fā)生則不會(huì)被納入分析），因此被稱(chēng)為永恒時(shí)間。若將永恒時(shí)間納入分析，很可能會(huì)使研究結(jié)論產(chǎn)生偏倚。例如，某研究采用觀察性數(shù)據(jù)分析新冠病毒疫苗的保護(hù)效果，并將隨訪開(kāi)始時(shí)間統(tǒng)一設(shè)置在2022年10月1日。對(duì)于被分配至暴露組的研究對(duì)象，如果在接種疫苗前已發(fā)生新冠病毒感染，則不會(huì)被納入分析。某研究對(duì)象被納入分析，并在2022年11月1日接種第一針新冠病毒疫苗，被分配至暴露組；但是2022年10月1日至2022年11月1日期間疫苗并不會(huì)對(duì)其提供保護(hù)效果。如果僅通過(guò)結(jié)局事件（感染）與隨訪開(kāi)始的發(fā)生時(shí)間間隔判斷疫苗的保護(hù)效果，將會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤地認(rèn)為這1個(gè)月的“健康時(shí)間”屬于疫苗提供的保護(hù)效果，最終導(dǎo)致疫苗保護(hù)效果被高估（圖1）。此外，由于觀察性研究無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)化，需要基于較強(qiáng)且無(wú)法驗(yàn)證的假設(shè)模仿隨機(jī)化過(guò)程[37]，因此在模仿目標(biāo)RCT時(shí)需要更加謹(jǐn)慎。
2. 應(yīng)用實(shí)例
模仿目標(biāo)試驗(yàn)作為一種新方法，在新冠病毒疫苗RWS中得到了初步應(yīng)用。2022年有研究者在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了模仿目標(biāo)試驗(yàn)的研究成果：研究者首先假想了目標(biāo)試驗(yàn)方案，然后基于該方案設(shè)計(jì)模仿目標(biāo)試驗(yàn)方案（表2），通過(guò)美國(guó)退伍軍人事務(wù)部的國(guó)家醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)（national health care databases of the department of veterans affair）中BNT162b2和m RNA-1273相關(guān)記錄，對(duì)兩款疫苗進(jìn)行頭對(duì)頭比較，最后得到接種m RNA-1273后的感染風(fēng)險(xiǎn)比BNT162b2更低的結(jié)論[16]。此后，又有研究者于2023年基于上述同樣的研究思路，對(duì)完成上述兩款疫苗第三針加強(qiáng)針接種后的數(shù)據(jù)進(jìn)行模仿目標(biāo)試驗(yàn)研究，也得到了相似結(jié)論[19]。此外，有研究者對(duì)接種了BNT162b2或m RNA-1273后存在多種高危合并疾病的老年人進(jìn)行評(píng)估[18]；還有研究者對(duì)接種了BNT162b2的兒童（5～11歲）和青少年（12～17歲）進(jìn)行評(píng)估[17]，都較好地估計(jì)了在模仿目標(biāo)試驗(yàn)框架下的疫苗保護(hù)效果，為評(píng)估新冠病毒疫苗在不同場(chǎng)景下的預(yù)防感染效果提供了新的證據(jù)。
4、挑戰(zhàn)與展望
新冠病毒疫苗RWS在回答真實(shí)世界環(huán)境下的新冠病毒疫苗保護(hù)效果方面起到了積極作用，為公共衛(wèi)生政策決策和監(jiān)管決策提供了重要依據(jù)，但同時(shí)也面臨著觀察性研究在因果推斷方面的挑戰(zhàn)。
由于觀察性研究具有一定的局限性，其研究結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度不及RCT。病例-對(duì)照研究（包括檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)）是一個(gè)從結(jié)果到原因的回溯過(guò)程，且需要根據(jù)研究結(jié)局的定義選擇研究人群，因此僅能探索關(guān)聯(lián)關(guān)系，而不足以做出因果推斷。同時(shí)，雖然隊(duì)列研究比較適用于因果推斷，但回顧性隊(duì)列研究通常受限于數(shù)據(jù)質(zhì)量，如果缺少某些關(guān)鍵變量，其研究結(jié)論的可靠性也會(huì)受到挑戰(zhàn)。前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)強(qiáng)度最高，但也會(huì)受到失訪等因素的影響，尤其是對(duì)大樣本的研究人群進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪。因此，在設(shè)計(jì)RWS的研究方案時(shí)，務(wù)必更加謹(jǐn)慎，應(yīng)盡可能規(guī)避觀察性研究的局限，以得到更高質(zhì)量的研究結(jié)論。
即使是同類(lèi)型研究，采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)、方法、納入模型的變量也不完全一致，因此研究者難以對(duì)不同研究的疫苗保護(hù)效果直接進(jìn)行比較。例如，即便是針對(duì)同一類(lèi)型的疫苗，有研究者基于HR評(píng)估疫苗保護(hù)效果[22]，也有研究者基于IRR和HR進(jìn)行評(píng)估[21]。如何看待不同真實(shí)世界場(chǎng)景下疫苗保護(hù)效果的差異，也是未來(lái)研究中需要正視的問(wèn)題。另外，鑒于新冠病毒的高變異性，對(duì)于既往主流的新冠病毒感染臨床評(píng)價(jià)分析方法需要重新考慮，而這是否會(huì)影響目前已有的疫苗保護(hù)效果的結(jié)論，還需要進(jìn)一步探索。
無(wú)論是監(jiān)管部門(mén)還是學(xué)術(shù)界，都開(kāi)始關(guān)注RWS與RCT的差異[38-39]，包括模仿目標(biāo)試驗(yàn)方法。該方法可能會(huì)受到各類(lèi)研究假設(shè)的影響，尤其是隨機(jī)分配的相關(guān)假設(shè)，因此需要辯證看待其結(jié)論。此外，對(duì)于疫苗RWS，如何構(gòu)建真實(shí)世界環(huán)境下合理且完備的估計(jì)目標(biāo)尚需深入研究。
引用本文
陳瑞,吳瑩,陳平雁*.新冠病毒疫苗真實(shí)世界研究現(xiàn)狀及統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2023(10):32-41.
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