醫(yī)療器械種類眾多，可根據(jù)與人體接觸時間分為短期、長期和持久接觸類，接觸性質(zhì)分為表面接觸、外部接入和植入器械。材料方面，可分為高分子、金屬和無機非金屬等，如聚氯乙烯、聚氨酯、不銹鋼、羥基磷灰石等。
無源醫(yī)療器械是醫(yī)療器械重要類別，主要由高分子或金屬材料組成，如聚氨酯、TPU、TPE、ABS、鈦合金和不銹鋼等。這類器械的特點是原材料是功能載體和安全保障。
為確保產(chǎn)品質(zhì)量，除選擇合適的原材料，還需關注早期設計和生產(chǎn)過程。風險管理原則要求消除產(chǎn)品風險，實現(xiàn)有效功能。因此，原材料選擇是風險管理的一部分。
風險管理包括兩個層面：一是識別全生命周期風險，通過選材、生產(chǎn)工藝優(yōu)化控制風險，滿足監(jiān)管需求。二是控制原材料選擇過程中的其他因素。這包括參考醫(yī)療器械安全和性能基本原則，如一批清單、通用或專用標準和工具；選擇優(yōu)質(zhì)供應商，確保原材料質(zhì)量穩(wěn)定、可靠和持續(xù)。
簡而言之，無源醫(yī)療器械的原材料選擇至關重要，需要在風險管理框架下，充分考慮功能、安全性和生產(chǎn)過程。通過合理的原材料選擇，確保產(chǎn)品質(zhì)量和全生命周期風險控制。
第二部分：原材料選擇決策因素
涉及到的法規(guī)文件：醫(yī)療器械安全和性能的基本原則（簡稱原則）
GHTF（原IMDRF前身）發(fā)布的《原則》（https://www.imdrf.org），該要求確保產(chǎn)品在整個生命周期內(nèi)均符合安全和性能要求。它涵蓋了所有有源和無源醫(yī)療器械的通用要求，為各類醫(yī)療器械產(chǎn)品的設計、生產(chǎn)和上市后管理提供了廣泛的規(guī)定。
我國在 2020年18號文件發(fā)布了的《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》(回復 基本原則即可獲得。
原則分為兩個部分，第一部分是適用于所有醫(yī)療器械的通用基本原則（第2節(jié)）；第二部分是適用于非體外診斷類醫(yī)療器械（第3節(jié)）和體外診斷類醫(yī)療器械（第4節(jié)）的專用基本原則。
醫(yī)療器械安全和性能的基本原則
這些基本要求主要包括以下幾個方面：
（1）化學、物理和生物學性質(zhì)；
首先，我們要關注材料的化學性質(zhì)，如降解性及潛在風險。在選擇 PVC、TPU、ABS 等材料時，要考慮其降解特性，并明確預期產(chǎn)品的降解要求，包括降解速度、能力和順序。
其次，要關注材料本身及成分帶來的潛在風險，包括在儲存、運輸和使用條件下的風險，以及進入人體后的風險。例如，某些成分可能原本是抗氧氣，但隨時間延長和材料老化，可能產(chǎn)生新的風險。
接下來，考慮材料的物理特性，如多孔性、溶解性、硬度和表面粗糙度等。這些特性會影響材料和產(chǎn)品的生物學特性，從而產(chǎn)生生物學危害，因此在選擇材料時要充分考慮。
最后，關注材料的生物學性質(zhì)，特別是材料在預期使用場景下與組織細胞體液的相容性及接觸后產(chǎn)生的生物學風險。此外，還要考慮材料在清潔、運輸、儲存、使用等環(huán)節(jié)可能帶來的特性改變，如潛在風險和使用環(huán)境或儲存環(huán)境下的影響因素。
（2）滅菌和微生物污染
醫(yī)療器械的滅菌過程需充分考慮產(chǎn)品的耐受性、性能影響以及選擇合適的原材料。要確保滿足安全有效清單要求下的感染和微生物風險控制，如減少原材料微生物污染。不同滅菌方式對材料的影響各異，如復雜滅菌可能引發(fā)小分子析出，進而影響某些材料的機械性能。
在選擇滅菌方式時，要考慮溫度密集影響，特別是對于敏感材料。同時，要關注產(chǎn)品在使用過程中可能與其他器械連接的情況，以及被連接器械可能對產(chǎn)品或材料產(chǎn)生的破壞影響。
醫(yī)療器械的滅菌和微生物污染控制至關重要。設計時應考慮以下幾點：
方便使用者進行安全清潔、消毒、滅菌和/或重復滅菌（必要時）；
滿足微生物限度要求的醫(yī)療器械，設計、生產(chǎn)和包裝要確保出廠后符合要求；
無菌狀態(tài)交付的醫(yī)療器械，設計、生產(chǎn)和包裝需按適當程序進行，確保出廠時無菌，且易于識別包裝完整性；
無菌醫(yī)療器械的加工、生產(chǎn)、包裝和滅菌應經(jīng)驗證，貨架有效期按經(jīng)驗證方法確定；
預期無菌使用的醫(yī)療器械，生產(chǎn)和包裝應在適當且受控的條件和設施下進行；
以非無菌狀態(tài)交付的醫(yī)療器械，包裝應盡量減少微生物污染風險，并適用于注冊人/備案人規(guī)定的滅菌方法；
明確標識醫(yī)療器械的交付狀態(tài)，是無菌還是非無菌狀態(tài)。
（3）環(huán)境和使用條件
醫(yī)療器械設計和材料選擇時，需考慮以下幾個方面：
環(huán)境特性和防護：考慮產(chǎn)品或材料是否與其他器械連接使用，以及被連接器械可能帶來的破壞影響。預期使用環(huán)境的溫度、壓力等因素，如加溫或降溫需求，以及可能的高壓力場景，對材料和產(chǎn)品的物理性能或其他生物學危害的影響。消除或降低與物理、人體工程學、可用性相關的損傷風險，錯誤操作風險，外部因素或環(huán)境條件相關的風險，固體材料、液體接觸產(chǎn)生的風險，非預期析出物導致的環(huán)境風險，以及與其他醫(yī)療器械互相干擾的風險。
預期使用場景下的影響：考慮與其他材料、液體或氣體接觸的風險。例如，呼吸管路在臨床使用過程中可能產(chǎn)生的氣體接觸風險。
液體接觸環(huán)節(jié)：包括人體體液、臨床實際使用的藥液、儲存液等。這些液體具有不同的電解質(zhì)離子強度或其他特征，可能對材料產(chǎn)生影響。在選擇材料時，要考慮這些影響因素，以及材料或產(chǎn)品可能產(chǎn)生的風險。
（4）機械風險和其他專用要求
在生產(chǎn)加工使用過程中，機械風險如擠出、注塑、切割、拋光等，以及生產(chǎn)制造過程中的引入風險。
另一個風險是專用要求，針對特殊情況，如動物源性醫(yī)療器械、藥械組合類醫(yī)療器械以及其他與有源器械連接使用的高分子醫(yī)療器械，需有專用要求。這些要求在安全和性能基本要求清單中有概述，大家可參考使用。同時，動物源性和藥械組合要求指南也有基本概述。
（5）通用型或專用型的標準或指南等工具
這些指南如無源醫(yī)療器械的生物學評價標準（ISO10993，國標 GB/T 16886），以及針對骨科類、口腔類等特殊產(chǎn)品的指南。
在選擇材料時，可參考同類產(chǎn)品上市后的不良事件分析和文獻分析等數(shù)據(jù)。此外，還需考慮原材料供應商的影響，選擇質(zhì)量穩(wěn)定可靠的產(chǎn)品。確定合適的原材料供應商或品牌對于確保產(chǎn)品質(zhì)量和可靠性至關重要。
總之，在選擇醫(yī)療器械原材料時，要充分考慮相關指南要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。同時，關注供應商的質(zhì)量控制，降低潛在風險。通過參考通用型和專用型指南，結合不良事件分析和文獻分析，為產(chǎn)品設計提供可靠支持。
第三部分：原材料變化的評價
指南性文件：《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南》（回復 材料變化即可獲得）。
圖1 無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料改變評價流程
圖1詳細概述了原材料變化后的評價流程，簡單而言這些變化可能涉及材料組成、結構組成、適用范圍、生產(chǎn)工藝、檢驗方法和質(zhì)量控制標準等方面。針對這些變化，我們要充分評估可能帶來的風險，并在必要時采取措施降低風險至可接受水平，同時符合相關法規(guī)要求。
這一指南性文件（評價指南）分為四個部分：基本原則、評價路徑、案例分析和適用范圍。該指南旨在幫助行業(yè)更好地評估原材料變更所帶來的風險。在評價過程中，我們需要關注風險管理、參考安全有效要求清單進行充分評估、判斷材料變化形式以及進行生物學評價等。此外，指南還提供了一系列案例分析，包括材料類型改變、材料組分或配比改變、制備工藝改變等。
（一）材料類型改變
需綜合考慮原材料變化情況、原材料所在組件的作用以及材料變化對產(chǎn)品性能的影響程度。以下五個例子說明了如何在不同情況下進行評估：
中空纖維血液透析器：中空纖維膜變更材料需要進行生物學評價，并關注物理、化學和生物學性能的實驗室研究。由于與循環(huán)血液接觸，臨床評價也至關重要；但外殼的原材料改變不會對透析器最主要的清除及濾過性能產(chǎn)生實質(zhì)性影響，因此材料改變帶來的評價一般可通過常規(guī)的實驗室研究完成，不需要通過臨床試驗的方式評價其新增風險。
面部植入材料：面部假體材料變更需提交產(chǎn)品理化性能和研究資料，進行生物學評價，并關注填充整形效果和局部植入異物反應等安全性指標的臨床評價。
球囊擴張導管：外管材料由聚氨酯變更為聚醚嵌段聚酰胺，需開展實驗室研究評價產(chǎn)品性能變化，重點關注物理性能和化學性能，并重新進行生物學評價。通過對比分析變化前后產(chǎn)品性能，評估新增臨床風險。
椎間融合器：材料類型變更如從鈦制變?yōu)?PEEK 制，需進行生物學評價，并關注力學和生物學性能的實驗室研究。融合器植入后的椎體間骨融合效果無法通過實驗室研究及生物學評價完全驗證，則需要臨床評價進行驗證
骨科手術工具手柄：聚縮醛變成膠木手柄，若滿足使用和反復滅菌要求，可不進行臨床評價。
（二）材料組分/配比發(fā)生變化
在評估醫(yī)療器械原材料變更時，需關注材料組分或配比的變化，分為主要組件材料和次要組件材料的變化。以下五個例子說明了如何在不同情況下進行評估：
一次性使用輸液器：關注主要組件輸液管路的材料變化，評估時需根據(jù)產(chǎn)品風險特點確定評價路徑。由于絕大部分輸液器產(chǎn)品均屬于豁免臨床試驗的產(chǎn)品，因此，即便是管路中材料的組分含量的改變，一般也不需要進行臨床驗證。
可吸收縫合線：針對材料組分調(diào)整，如 PLA 和 PGA 比例改變，需進行實驗室研究、生物學評價和動物實驗研究，并根據(jù)性能差異進行臨床評價。
角膜接觸鏡護理液：針對成分比例調(diào)整，需開展理化性能測試，驗證產(chǎn)品功能差異，必要時進行臨床評價。
彩色角膜接觸鏡：關注染料成分及配比的變化，需提供新增染料的安全性數(shù)據(jù)，重新驗證萃取率限量要求，并進行生物學評價及褪色試驗；若上述臨床前研究資料充分，可不需要通過臨床評價進一步收集產(chǎn)品安全性及有效性證據(jù)。
人工關節(jié)用丙烯酸骨水泥：組分和配比改變，僅通過實驗室研究和生物學評價無法全面評估風險，需進行臨床評價以評估關節(jié)固位的有效性。
（三）原材料的制備工藝的改變
醫(yī)療器械原材料，如合成高分子材料和金屬材料，其制備工藝對產(chǎn)品性能有顯著影響。在原材料制備工藝發(fā)生變化時，注冊人需根據(jù)產(chǎn)品特點充分評估差異對產(chǎn)品性能的影響。
合成高分子材料：如硅橡膠植入物，其硫化方式變化（如由雙組份加成硫化變?yōu)闊崃蚧┛赡苡绊懏a(chǎn)品的物理、化學和生物相容性。該硫化方式的變化預期影響產(chǎn)品的化學性能，例如干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘渣、酸堿度、紫外吸收、重金屬總量、D4與D5等小分子硅氧烷的殘留限量，針對加成硫化方式的硅橡膠需考慮還原物質(zhì)項目，而針對熱硫化的硅橡膠需測試過氧化物項目。鑒于硫化方式的變化對產(chǎn)品理化性能影響較大，建議對產(chǎn)品的安全性及有效性開展規(guī)范的臨床評價。
金屬材料：如 TC4 鈦合金，制備工藝的改變（如由傳統(tǒng)鍛造制備工藝變?yōu)樵霾闹圃旒夹g）可能導致產(chǎn)品彎曲疲勞性能下降和金屬離子析出風險。除進行相關力學性能驗證和生物學評價外，還需進行臨床評價以證明其安全有效性。
（四）其他相關變更
1-供應商改變
對新增制造商進行質(zhì)量控制，并提供相關質(zhì)量協(xié)議、檢測報告等。如無法確定原材料組分、含量、合成方式相同，需進行性能驗證、風險評估（包括生物學評價），并在必要時進行臨床評價。
出于生產(chǎn)的需要，對于同一種原材料，注冊人常常會采用兩個或兩個以上的原材料制造商供貨，或在產(chǎn)品獲批后對其材料制造商進行變更，以確保生產(chǎn)的穩(wěn)定進行。但對于某些材料特別是對于高分子材料而言，不同制造商商的同一種原材料的組分可能差異較大，甚至相同的高分子聚合物和添加劑組成及比例的不同、聚合物的聚合方式、聚合度等的不同，也會對產(chǎn)品的性能產(chǎn)生較大的影響，因此，對醫(yī)療器械原材料制造商改變應區(qū)別對待。
骨科植入類產(chǎn)品：當制造商從 A 更換為 B 時，需保持符合的標準和原材料牌號不變。在滿足生產(chǎn)質(zhì)量體系規(guī)范的情況下，可通過供應商評估進行更換。例如，使用 TC4 鈦合金塑性加工材時，已有成熟國標行標 GB/T13810，可在滿足標準和質(zhì)量體系下更換制造商。
PEEK 材料：不同制造商提供的原材料符合 YY/T0660 標準，但存在理化性能差異。當企業(yè)更換制造商或材料牌號時，需通過實驗室研究及生物學評價說明其差異可接受外，還需要通過臨床評價的方式證明其安全有效性。
硅橡膠乳房植入體：當制造商發(fā)生變更時，可調(diào)取變化前后的主文檔材料進行對比分析，初步掌握材料實質(zhì)變化情況，確定風險點。進一步要求注冊申請人提供有針對性的研究資料。
2-原材料牌號改變
對于部分金屬材料來說，改變制造商但不改變其牌號，對其產(chǎn)品性能影響不大，一般不需要額外的評估。但如果是牌號的改變，某些情況下是由于標準的升級而帶來的牌號改變，但其實際組分與原來完全相同，則可以認為其未發(fā)生變化。但如果牌號改變的同時伴隨著組分的改變，則需要根據(jù)具體的變更情形參考流程圖要求進行評價。
對于高分子材料而言，由于國際上沒有統(tǒng)一的牌號，都是由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特點自定，因此原材料牌號的改變，企業(yè)一般需要根據(jù)實際的改變，參考前述材料改變的評價路徑具體問題具體分析、評價。
無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南
原材料制備所用材料來源改變：根據(jù)實際情況，評估變更對產(chǎn)品性能的影響，確保產(chǎn)品安全有效性。
材料物理形態(tài)的改變：分析變更對產(chǎn)品性能和風險的影響，遵循相關評價流程。
控制標準的改變：評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確保符合法規(guī)要求。
涂層改變：分析涂層變更對產(chǎn)品性能和風險的影響，遵循相關評價過程。
結束語：
原材料選擇是風險管理的一部分，需考慮安全和性能的基本原則和適用條款。詳解介紹了評價指南中的材料變化的案例，同時材料變化的評價是在風險管理的框架下進行的，風險管理至關重要，需貫穿醫(yī)療器械產(chǎn)品的整個生命周期，從設計初期到上市后變更評估。產(chǎn)品上市后，應通過不良事件監(jiān)測等手段收集、評價、干預、控制和預防產(chǎn)品潛在風險，確保安全有效。在無源醫(yī)療器械原材料選擇及變化評價中，要充分發(fā)揮多專業(yè)人員的優(yōu)勢，遵循風險管理要求，持續(xù)監(jiān)測和控制產(chǎn)品風險，確保安全有效。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
