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序號

關(guān)鍵詞：溶出曲線對比問答

來源

1

1．普通化學(xué)藥品口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形要求進(jìn)行變更前后樣品的溶出曲線對比研究，溶出曲線需要幾條？

答：參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究，建議至少選擇三種溶出介質(zhì)。 如藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)選用的溶出介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，需增加藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)選用的溶出介質(zhì)中的溶出曲線研究?！?/span>

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無溶出度檢查項的口服固體制劑，持有人在進(jìn)行變更時，需參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的檢測方法，原則上持有人應(yīng)建立溶出度內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

四川省局

2

1.中等變更情形開展研究驗證工作時，溶出曲線對比需要幾條？變更后需檢測幾批樣品？變更前樣品如何選擇？

答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)。若產(chǎn)品不屬于BCS1類藥物，通常建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線；若產(chǎn)品屬于BCS1類藥物，可僅進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中溶出曲線對比。

溶出度研究應(yīng)對至少三批樣品進(jìn)行檢測。

建議以BE批（可引用上市申報資料數(shù)據(jù)）或者國家局公布的參比制劑作為變更前樣品進(jìn)行對比。

海南省局

3

1.中等變更情形開展研究驗證工作時，溶出曲線對比需要幾條？變更后需檢測幾批樣品？

答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)。 若產(chǎn)品不屬于BCS1類藥物，通常建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線；若產(chǎn)品屬于BCS1類藥物，可僅進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中溶出曲線對比。

溶出度研究應(yīng)對至少三批樣品進(jìn)行檢測?！?/span>

陜西省局

4

1.中等變更要求進(jìn)行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？

答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)，具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定?！?/span>

安徽省局

5

1.上市后變更研究中，因明膠交聯(lián)，膠囊在體外溶出試驗中出現(xiàn)崩解和溶出遲緩導(dǎo)致溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)，是否可以加入蛋白酶緩解？

答：明膠交聯(lián)可能導(dǎo)致溶出過程中囊殼內(nèi)部或外部表面形成不溶于水的薄膜，阻止膠囊填充物的釋放。 痕量醛（如甲醛、戊二醛、乙二醛等）引起的交聯(lián)是最常見的，此類交聯(lián)需要使用酶斷裂交聯(lián)的肽鍵。 經(jīng)研究表明確實為明膠交聯(lián)導(dǎo)致膠囊溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的，可以在溶出介質(zhì)中添加酶。

申請單位首先在注冊申請時，應(yīng)充分考慮因明膠交聯(lián)現(xiàn)象對溶出度考察結(jié)果的影響。建議通過在輔料中摻入一定量的甲醛或其他交聯(lián)劑、或者將膠囊暴露于甲醛蒸汽中、或者將膠囊暴露于高溫高濕條件下，人為制造明膠交聯(lián)囊殼，對使用酶的必要性進(jìn)行論證，建立合理的溶出方法，如溶出介質(zhì)中使用酶的類型、數(shù)量、孵育時間等，酶的選擇可參考美國藥典。 

由于明膠原料來源和生產(chǎn)工藝的不同，不同生產(chǎn)廠家的明膠強(qiáng)度可能存在差異，甚至同一廠家不同批次也會不同。 生產(chǎn)中應(yīng)對囊殼質(zhì)量以及供應(yīng)商進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估，采取適當(dāng)?shù)目刂剖侄巍?nbsp;

在上市后變更研究中，如出現(xiàn)崩解和溶出遲緩導(dǎo)致溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，應(yīng)充分查找原因。 如為膠囊殼/明膠供應(yīng)商變更導(dǎo)致，應(yīng)評估變更的必要性、合理性是否對變更后藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響；如為其他變更情況，應(yīng)基于注冊申請時積累研究資料，確定能否添加酶以及具體的溶出方法。 

參考文獻(xiàn)：馬駿威，安娜（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）《膠囊劑溶出度方法及影響因素的探討》

2.穩(wěn)定性研究期間要不要做溶出曲線的考察？

答：《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定：注冊申報時應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等），僅對溶出度做出要求，未涉及溶出曲線穩(wěn)定性研究。

《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》中規(guī)定：對有文獻(xiàn)報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實驗室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。 

鑒于溶出曲線是多個點擬合成的曲線，更能真實直觀的表達(dá)藥物儲存過程中受環(huán)境變化帶來的內(nèi)在質(zhì)量變化。藥品上市生產(chǎn)許可持有人應(yīng)在藥品研發(fā)時不斷增強(qiáng)對藥品自身特性的了解，結(jié)合原料藥、制備工藝、處方、藥品包裝等方面評估情況，積累足夠的穩(wěn)定性研究期間溶出曲線考察數(shù)據(jù)，為藥品上市后變更溶出曲線對比研究中遇到的實際情況提供充分的數(shù)據(jù)佐證。 

3.溶出曲線問答有哪些新要求？

答：2021 年 2 月發(fā)布的 《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>溶出曲線研究的問答》對普通口服固體制劑溶出曲線的研究在樣品的選擇、溶出介質(zhì)的選擇、轉(zhuǎn)速及裝置的選擇、溶出曲線相似性評價等方面做出了新的要求。

1、樣品的選擇：建議選擇變更后三批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗批、BE批或其他代表性批次）進(jìn)行對比研究。

2、溶出介質(zhì)選擇：建議至少在三種溶出介質(zhì)（0.1mol/L 鹽酸或 pH1.2 鹽酸、pH4.5 緩沖液、pH6.8 緩沖液）中進(jìn)行研究。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑。

3、轉(zhuǎn)速及裝置的選擇：建議采用籃法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，或槳法，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)。如在槳法每分鐘50轉(zhuǎn)觀察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法每分鐘100轉(zhuǎn)。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的轉(zhuǎn)速可能與以上不同，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速。

4、溶出曲線相似性評價：計算溶出曲線的相似性：通常應(yīng)采用所有的取樣點數(shù)據(jù)進(jìn)行計算，不得挑選數(shù)據(jù)（例如，跳過一個取樣點的數(shù)據(jù)選擇后面的取樣點數(shù)據(jù)）。當(dāng)采用非模型依賴的相似因子法計算相似性時，藥物溶出量超過 85%的取樣點或平臺期取樣點不超過一個，即兩個樣品中任何一個樣品的溶出量超過 85%或達(dá)到平臺期后，不再計算后面的取樣點數(shù)據(jù)。（溶出平臺是指連續(xù)三個時間點任意兩點之間溶出量相差不超過 5%，如連續(xù)三個時間點溶出量均在30%-35%之間）。

上市許可持有人應(yīng)結(jié)合注冊申報或生物等效性等研究數(shù)據(jù)，綜合參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答》等相關(guān)指導(dǎo)原則要求，科學(xué)合理的開展變更后溶出曲線的研究工作，以確保變更不影響產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

江蘇省局

6

1.某化藥口服固體制劑品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過低，申請變更原料藥供應(yīng)商，在制劑質(zhì)量對比中是否必須做變更前后溶出曲線的對比？

答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商屬于中等變更事項，并要求變更前后制劑溶出曲線應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，如品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過低，未包含溶出度檢查，建議建立檢驗方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗證，對變更前后的制劑做溶出曲線的對比，以確保變更前后制劑質(zhì)量保持一致。

吉林省局

7

1.中等變更要求進(jìn)行溶出曲線對比，溶出曲線需要幾條？

答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)，具體可參考相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定。

山東省局