2022 年 10 月，F(xiàn)DA 發(fā)布了修訂后的CPG 7346.832 批準(zhǔn)前檢查 (PAI) 指南，本次修訂在前三個(gè)目標(biāo)（商業(yè)化生產(chǎn)的準(zhǔn)備、與申請的符合性、數(shù)據(jù)可靠性審計(jì)）的基礎(chǔ)上，增加了第四個(gè)目標(biāo)：對藥品研發(fā)質(zhì)量的承諾。
新目標(biāo)4：藥品研發(fā)質(zhì)量
目標(biāo)4定義為：
通過評價(jià)藥品研發(fā)計(jì)劃的支持、定義、管理和持續(xù)評估其有效性的程度，以及其在支持藥品質(zhì)量體系 (PQS) 持續(xù)改進(jìn)中的使用，來評估藥品研發(fā)計(jì)劃。
這在實(shí)踐中意味著什么？提到了 PQS、藥品研發(fā)和持續(xù)改進(jìn)。然而，這是在整個(gè) CPG 的背景下，其中一個(gè)總體目標(biāo)是確保監(jiān)管提交中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整和一致，而不是經(jīng)過精心挑選。目標(biāo)4本質(zhì)上是數(shù)據(jù)治理：
管理層領(lǐng)導(dǎo)
開放的文化和道德
良好的文件記錄實(shí)踐
具有有效培訓(xùn)的數(shù)據(jù)可靠性程序
FDA 將檢查什么？
CPG 將目標(biāo)4分為四個(gè)領(lǐng)域，這些領(lǐng)域表明了組織對藥品研發(fā)質(zhì)量的承諾，如表1所示。這四個(gè)領(lǐng)域是：
藥品研發(fā)計(jì)劃
高級管理層對質(zhì)量的承諾
多學(xué)科綜合研發(fā)團(tuán)隊(duì)
研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
目標(biāo)4反映了將ICH Q8(R2) 藥品研發(fā)原則和最近更新的 ICH Q9(R1) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則納入FDA PAI。這是任何受監(jiān)管企業(yè)必須保持最新狀態(tài)的一個(gè)很好的例子。
表1：FDA 藥品研發(fā)質(zhì)量檢查的四個(gè)領(lǐng)域
ICH Q8(R2) 規(guī)定：
藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝，以始終如一地提供產(chǎn)品的預(yù)期性能。
這意味著研發(fā)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品配方以及涵蓋原料、中控樣品和成品分析的所有相關(guān)分析方法。
我們將在這里討論目標(biāo)4的兩個(gè)方面：
高級管理層在質(zhì)量中的作用
分析方法從分析研發(fā)到質(zhì)量控制的技術(shù)轉(zhuǎn)移。
高級管理層對質(zhì)量的承諾
管理層領(lǐng)導(dǎo)是數(shù)據(jù)可靠性和質(zhì)量成功的關(guān)鍵。對高級管理層有何期望？從數(shù)據(jù)可靠性的角度來看，2018年FDA指南非常明確：
有意義且有效的策略應(yīng)根據(jù)患者、工藝和產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)考慮系統(tǒng)和控制的設(shè)計(jì)、操作和監(jiān)控。管理層對這些策略的參與和影響對于預(yù)防和糾正可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)可靠性問題的情況至關(guān)重要。
具有執(zhí)行責(zé)任的管理層的職責(zé)是創(chuàng)建一種質(zhì)量文化，讓員工了解數(shù)據(jù)可靠性是組織的核心價(jià)值，并鼓勵員工識別并及時(shí)報(bào)告數(shù)據(jù)可靠性問題。如果缺乏質(zhì)量文化的管理支持，質(zhì)量體系可能會崩潰并導(dǎo)致 CGMP 不合規(guī)。
FDA 的這種數(shù)據(jù)可靠性期望隨后被納入 CPG 目標(biāo)4的范圍和意圖中，然后進(jìn)行擴(kuò)展：
評估企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定藥品的能力。這包括確定企業(yè)是否已實(shí)施并遵循以整體方式應(yīng)用可靠科學(xué)和材料科學(xué)、工程、知識管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的研發(fā)計(jì)劃。
根據(jù)歐盟 GMP 第1.5章，高級管理層無法逃避 PQS 的責(zé)任：
高級管理層負(fù)有最終責(zé)任，確保有效的藥品質(zhì)量體系到位、資源充足，并在整個(gè)組織內(nèi)定義、傳達(dá)和實(shí)施角色、職責(zé)和權(quán)限。高級管理層的領(lǐng)導(dǎo)和積極參與藥品質(zhì)量體系至關(guān)重要。這種領(lǐng)導(dǎo)力應(yīng)確保組織內(nèi)各級和場所的員工對藥品質(zhì)量體系的支持和承諾。
因此，高級管理層可以成就或破壞有效性和質(zhì)量。
分析方法的技術(shù)轉(zhuǎn)移
對于目標(biāo)4的第二個(gè)領(lǐng)域，我們需要關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)移。剩下的階段是分析研發(fā)，他們負(fù)責(zé)研發(fā)和驗(yàn)證分析方法。接下來是質(zhì)量控制 (QC)，他們的任務(wù)是建立經(jīng)過驗(yàn)證的方法并將其用于生產(chǎn)批次的常規(guī)分析。建議考慮以下問題：
方法的研發(fā)是否咨詢了 QC？
分析方法如何傳達(dá)？把報(bào)告扔過去然后讓 QC 繼續(xù)處理？是否與 QC 進(jìn)行討論以及讓他們參與研發(fā)和驗(yàn)證？
兩個(gè)部門是否都有同等的工具來簡化轉(zhuǎn)移？
分析研發(fā)的光譜儀是否符合 QC 中使用的相同參數(shù)？
兩個(gè)部門使用相同的數(shù)據(jù)系統(tǒng)嗎？
為什么這些問題很重要？CPG 7346.832，在目標(biāo)4下指出：
…… 盡可能全面地了解工藝和產(chǎn)品。
如果兩個(gè)部門之間沒有協(xié)作，這些信息和知識如何傳遞給QC？目標(biāo)4所要求的質(zhì)量承諾在哪里？
表2比較了分析研發(fā)和質(zhì)量控制的職能；我們討論的關(guān)鍵是最后一行與質(zhì)量控制中分析方法的轉(zhuǎn)移和建立的關(guān)系。
表2：分析研發(fā)和質(zhì)量控制部門職能的比較
技術(shù)轉(zhuǎn)移和數(shù)據(jù)共享
在理想的情況下，使用相同的光譜儀和軟件將促進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，以便儀器方法可以通過光譜以電子方式轉(zhuǎn)移。這將為接收實(shí)驗(yàn)室提供比書面文件中通常提供的更多詳細(xì)信息。分析方法的最佳轉(zhuǎn)移有兩種選擇：
共享兩個(gè)部門之間的整體驗(yàn)證。主要工作由分析研發(fā)部門進(jìn)行，但中間精度涉及質(zhì)量控制人員在實(shí)驗(yàn)室中使用儀器進(jìn)行工作。兩個(gè)部門都是最終驗(yàn)證報(bào)告的共同簽署人。
QC 成員可以在原始實(shí)驗(yàn)室工作，學(xué)習(xí)和了解自己實(shí)驗(yàn)室的方法并加快建立速度，從而簡化轉(zhuǎn)移協(xié)議。
無論采用哪種轉(zhuǎn)移機(jī)制，在方法轉(zhuǎn)移后分析研發(fā)應(yīng)支持質(zhì)量控制多長時(shí)間？質(zhì)量控制分析師可能需要訪問研發(fā)記錄，以防將來需要修改方法。持續(xù)的數(shù)據(jù)共享和協(xié)作對于成功至關(guān)重要。
目標(biāo)4檢查的頻率
CPG 第14頁記錄了檢查目標(biāo)4的頻率：
初始 PAI 時(shí)
在后續(xù) PAI 中定期進(jìn)行，頻率基于風(fēng)險(xiǎn)
此外，當(dāng)質(zhì)量體系、管理團(tuán)隊(duì)或公司結(jié)構(gòu)發(fā)生重大變更時(shí)。
檢查期間的覆蓋深度將根據(jù)確定的風(fēng)險(xiǎn)和申請的特定問題而有所不同?？偠灾?，如果你在穩(wěn)定的環(huán)境中表現(xiàn)良好，那么你會看到更少的檢查來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。否則，你可能會被直呼其名。
總結(jié)
FDA 針對 PAI 的新合規(guī)政策的發(fā)布帶來了新的檢查領(lǐng)域：藥品研發(fā)質(zhì)量。高級管理層有責(zé)任確保研發(fā)的文化和精神，不應(yīng)向員工施加壓力，否則數(shù)據(jù)可靠性會受到影響。分析研發(fā)和質(zhì)量控制之間的分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移的溝通和參與對于成功至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
