導語：生物學評價是我們醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)過程中至關(guān)重要的階段，也是重要的里程碑事件。本文為學習實踐，基于生物學評價的實踐過程、相關(guān)法規(guī)標準的要求、醫(yī)療器械生物學評價和審查指南、醫(yī)療器械原材料變化生物學評價、無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評生物學關(guān)注點、醫(yī)療器械生物學評價路徑選擇、醫(yī)療器械生物學評價的技術(shù)評審關(guān)注點、醫(yī)療器械生物相容性評價、醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)流程及質(zhì)量體系核查要求等內(nèi)容總結(jié)和思考，形成本文無源醫(yī)療器械的生物學評價操作SOP。
一、生物學評價的整體邏輯與要求
首先，對于不與組織直接或間接接觸的器械，需明確聲明，無需提供生物相容性信息。對于與人體直接或間接接觸的器械，評價時需考慮制造材料的選擇、生物相容性、毒理學、包裝材料的風險、物理特性等多個方面。
在評價過程中，應注意醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時間和條件，并提供完整的試驗數(shù)據(jù)。境內(nèi)和境外申請人需分別提供生物學試驗報告和相關(guān)證明（境內(nèi)CMA、境外GLP）。應在醫(yī)療器械的全生命周期內(nèi)評估其生物安全性，并對可重復使用的產(chǎn)品的最大驗證處理周期數(shù)進行評估。
當器械的化學成分、制造工藝、物理結(jié)構(gòu)、預期用途或初級包裝發(fā)生變更時，應評估其生物相容性是否發(fā)生變化，并決定是否需要進行額外試驗。在評價器械改良情況時，如未變更與組織直接或間接接觸的組件，無需提供進一步的生物相容性信息。但如變更可能影響其他與組織直接或間接接觸的部件，應進行生物相容性評價。
最后，在生物學評價過程中，需綜合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)驗信息，以整合所有相關(guān)信息進行安全性評估。這些要求和流程有助于確保醫(yī)療器械的生物安全性，為患者和臨床醫(yī)生提供更加可靠的治療方案。
二、生物學評價與風險管理
從質(zhì)量體系的角度考慮，生物學評價是設(shè)計驗證階段的重要活動之一。設(shè)計驗證是對風險管理活動采取的風險控制措施的驗證活動之一，以確認設(shè)計輸出是否滿足設(shè)計輸入的要求。同時GB/T 16886.1應在風險管理過程中對醫(yī)療器械（或該醫(yī)療器械的材料組成）進行生物學評價。
醫(yī)療器械生物學評價的風險管理過程，包括潛在風險的識別、風險評定和生物學評價。
（1）潛在風險的識別
在潛在風險的識別階段，需要對醫(yī)療器械的材料組成、制造工藝、臨床使用、接觸頻次和時間進行評估，以確定生物相容性方面的潛在風險。這些風險包括化學毒性、物理特性引發(fā)的生物學反應、制造和工藝方面的變化等。申請人還需評估現(xiàn)有知識缺口，并制定計劃通過生物相容性試驗或其他評價方式來填補這些知識缺口。具體而言：
潛在生物相容性風險評價涉及多個方面，包括化學毒性、物理特性（如表面性能、周圍組織受力、幾何構(gòu)造和顆粒物等）、制造和工藝參數(shù)的改變等。如變更樹脂供應商等行為可能影響生物相容性。
評價潛在生物相容性風險時，需參考多種信息來源，如制造商經(jīng)驗、文獻、材料供應商提供的信息等。在特定情況下，上市后監(jiān)管信息和臨床經(jīng)驗也可用于風險評估。
比較供試器械與研究器械至關(guān)重要。供試器械與研究器械越相似（包括預期用途），風險信息越適用。
在特定情況下，可能計劃使用已知存在毒性但可用于最終用途的材料。此時，風險評估需考慮預期使用人群和潛在優(yōu)勢等。
化學分析可用于提供大量信息，如證明生物相容性試驗與接受審評的器械間相關(guān)性、評價毒理學風險等。但化學分析不足以識別所有風險，需結(jié)合其他方法。
風險評估應考慮新增材料、基礎(chǔ)材料及其化學相互作用。此外，還需關(guān)注器械組件間的生物相容性相互作用，以免影響評價結(jié)果。
（2）風險評定階段
在風險評定階段，需要評價器械最終產(chǎn)品的材料、制造方法（包括滅菌工藝）以及過程中使用的制造輔助工具的任何殘留物。評定過程應考慮器械的臨床使用情況，如解剖定位、接觸時間和預期使用人群。
對醫(yī)療器械進行生物學評價，以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學反應的可接受性。器械材料不應直接（例如通過表面結(jié)合化學物質(zhì)或物理特性）或通過釋放其材料成分：（1）產(chǎn)生不良局部或全身反應；（2）存在致癌性；或（3）產(chǎn)生不良生殖和/或發(fā)育毒性，除非，經(jīng)確定，使用該材料的優(yōu)勢大于不良生物學反應相關(guān)的風險。因此，要求利用全身分析的信息對任何預期用于人體的新器械進行評價，以確保最終成品器械所提供的收益超過在預期持續(xù)時間內(nèi)使用器械材料和在暴露組織內(nèi)或組織上使用器械所引起的任何潛在風險。
（3）生物學評價
生物學評價旨在確定器械材料與人體接觸引起的潛在不良生物學反應的可接受性。評價過程中，需要考慮器械材料的化學表征和性質(zhì)，以及與人體接觸的程度、頻次和時間。生物學終點包括體外細胞毒性、急性、亞急性、亞慢性、慢性全身毒性、刺激性、致敏、血液相容性、植入后局部組織反應、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性等。但并非所有生物相容性終點都需要進行試驗，應根據(jù)器械的物理性質(zhì)、預期用途、目標人群和與人體接觸的性質(zhì)進行選擇。
在評價器械改良情況時，如未變更與組織直接或間接接觸的組件，無需提供進一步的生物相容性信息。但如變更可能影響其他與組織直接或間接接觸的部件，應進行生物相容性評價。
總之，需要在整個風險管理過程中充分評估醫(yī)療器械的生物相容性，以確保器械在臨床使用中的安全性能。在評價過程中，應綜合考慮現(xiàn)有信息、市場應用數(shù)據(jù)以及公開發(fā)表的文獻，以支持器械生物相容性的論證。同時，遵循生物學評價的指導原則，合理選擇生物學終點，以減少不必要的試驗。
三、生物學評價過程與質(zhì)量體系
1.立項策劃階段
通常在立項和策劃階需要進行技術(shù)可行性分析，包括技術(shù)調(diào)研（國內(nèi)外該類技術(shù)發(fā)展水平和趨勢、當前同類產(chǎn)品的技術(shù)特點和優(yōu)缺點、可獲得的現(xiàn)有技術(shù)資源、產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)難點、擬開發(fā)產(chǎn)品的創(chuàng)新點）、技術(shù)可行性分析（現(xiàn)有同類產(chǎn)品的臨床情況、擬采用設(shè)計方案、前期研究基礎(chǔ)等等，這個階段技術(shù)調(diào)研可以獲得同類產(chǎn)品的一些技術(shù)信息，如植入部分的材料、關(guān)鍵功能涉及到的原材料信息，此時可以獲得一些原材料信息。
2.設(shè)計輸入階段
（1）安全特征問題清單
應對產(chǎn)品的預期用途進行設(shè)別，并借助ISO/TR24971 2020《Medical devices — Guidance on the application of ISO 14971》中與用途有關(guān)的問題進行安全特征的識別，適當時需要在此基礎(chǔ)上采用頭腦風暴法對預期用途和安全有關(guān)的特征進行追加識別。可根據(jù)YY/T 0316-2016附錄C識別醫(yī)療器械與安全有關(guān)特征的問題，應至少包括特征問題內(nèi)容、特征判定、可能的危險（源），并應對危險（源）進行標識，應與危險（源）分析建立追溯關(guān)系。
（2）危險（源）分析
依據(jù)在正常和故障情況下的預期用途、合理可預見的誤用和與安全有關(guān)的特性，識別已知的和可預見的與產(chǎn)品相關(guān)的風險。可以借助ISO14971-2019《Medical devices — Application of risk management to medical devices》附錄C基本風險概念，應考慮可能造成危險情況的合理可預見的事件序列或組合，并對引發(fā)危險情況進行識別和形成危險（源）分析報告。
（3）同類產(chǎn)品技術(shù)指標等信息
根據(jù)預期用途規(guī)定的功能、性能、可用性和安全性要求，輸入適用的法規(guī)要求和標準、適用的風險管理的輸出、適用的以前類似設(shè)計提供的信息。特別是對于有同類產(chǎn)品或前一代產(chǎn)品的需要進行技術(shù)指標及風險的收集和分析。這一過程可以獲得詳細的同類產(chǎn)品的原材料信息等作為后期設(shè)計輸出的參考。
基于以上分析，對于涉及到的生物學危害、化學危害、物理特性引起的危害源等進行識別，這些識別出的危險（源）均需要在后期通過生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品設(shè)計或生物學評價的方式加以驗證。
3.設(shè)計輸出階段
基于前期介紹的醫(yī)療器械原材料選擇的決策因素，選擇原材料時應考慮以下因素：
（1）化學、物理和生物學性質(zhì)：關(guān)注材料的化學性質(zhì)，如降解性及潛在風險；關(guān)注材料本身及成分帶來的潛在風險，包括在儲存、運輸和使用條件下的風險，以及進入人體后的風險；考慮材料的物理特性，如多孔性、溶解性、硬度和表面粗糙度等；關(guān)注材料的生物學性質(zhì)，特別是材料在預期使用場景下與組織細胞體液的相容性及接觸后產(chǎn)生的生物學風險。
（2）滅菌和微生物污染
醫(yī)療器械的滅菌和微生物污染控制至關(guān)重要。設(shè)計時應考慮以下幾點：
方便使用者進行安全清潔、消毒、滅菌和/或重復滅菌（必要時）；
滿足微生物限度要求的醫(yī)療器械，設(shè)計、生產(chǎn)和包裝要確保出廠后符合要求；
無菌狀態(tài)交付的醫(yī)療器械，設(shè)計、生產(chǎn)和包裝需按適當程序進行，確保出廠時無菌，且易于識別包裝完整性；
無菌醫(yī)療器械的加工、生產(chǎn)、包裝和滅菌應經(jīng)驗證，貨架有效期按經(jīng)驗證方法確定；
預期無菌使用的醫(yī)療器械，生產(chǎn)和包裝應在適當且受控的條件和設(shè)施下進行；
以非無菌狀態(tài)交付的醫(yī)療器械，包裝應盡量減少微生物污染風險，并適用于注冊人/備案人規(guī)定的滅菌方法；
明確標識醫(yī)療器械的交付狀態(tài)，是無菌還是非無菌狀態(tài)。
（3）環(huán)境和使用條件
醫(yī)療器械設(shè)計和材料選擇時，需考慮以下幾個方面：
環(huán)境特性和防護：考慮產(chǎn)品或材料是否與其他器械連接使用，以及被連接器械可能帶來的破壞影響。
預期使用場景下的影響：考慮與其他材料、液體或氣體接觸的風險。例如，呼吸管路在臨床使用過程中可能產(chǎn)生的氣體接觸風險。
液體接觸環(huán)節(jié)：包括人體體液、臨床實際使用的藥液、儲存液等。這些液體具有不同的電解質(zhì)離子強度或其他特征，可能對材料產(chǎn)生影響。在選擇材料時，要考慮這些影響因素，以及材料或產(chǎn)品可能產(chǎn)生的風險。
（4）機械風險和其他專用要求
在生產(chǎn)加工使用過程中，機械風險如擠出、注塑、切割、拋光等，以及生產(chǎn)制造過程中的引入風險。另一個風險是專用要求，針對特殊情況，如動物源性醫(yī)療器械、藥械組合類醫(yī)療器械以及其他與有源器械連接使用的高分子醫(yī)療器械，需有專用要求。
（5）通用型或?qū)Ｓ眯偷臉藴驶蛑改系裙ぞ?/span>
原材料應符合的相關(guān)專有標準，如YY0341.1 附錄B涉及哪些材料和標準呢？這些涉及到的材料符合相應的標準后可豁免生物學試驗。為方便大家搜索下載，已整理成excel版本，微信公眾號內(nèi)可回復 豁免 獲得。
此外，我們也可以選擇已上市同等產(chǎn)品（通常為自己家的已上市產(chǎn)品，別家的通常也很難拿到等同性證據(jù)）的數(shù)據(jù)，但我們需要考慮一些影響生物相容性風險的因素，具體可參考器審中心的答復。
在選擇材料時，可參考同類產(chǎn)品上市后的不良事件分析和文獻分析等數(shù)據(jù)。此外，還需考慮原材料供應商的影響，選擇質(zhì)量穩(wěn)定可靠的產(chǎn)品。確定合適的原材料供應商或品牌對于確保產(chǎn)品質(zhì)量和可靠性至關(guān)重要。
總之，在選擇醫(yī)療器械原材料時，要充分考慮相關(guān)指南要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。同時，關(guān)注供應商的質(zhì)量控制，降低潛在風險。通過參考通用型和專用型指南，結(jié)合不良事件分析和文獻分析，為產(chǎn)品設(shè)計提供可靠支持。
（4）設(shè)計基本定型
通常設(shè)計定型研究階段需要進行：原樣研究、早期性能及指標研究、可行性動物試驗研究、早期生物學評價研究、早期可行性臨床研究、設(shè)計定型驗證、工藝研究、以及可用性的形成性評價等方面，最終確定產(chǎn)品的基本性能和基本設(shè)計以及工藝設(shè)計。因此建議進行設(shè)計定型的驗證，避免后續(xù)設(shè)計變更對于生物學評價產(chǎn)生較大影響。
設(shè)計定型驗證用以支持設(shè)計定型，設(shè)計定型驗證評價包括：產(chǎn)品性能設(shè)計定型、產(chǎn)品工藝設(shè)計定型。必要時，產(chǎn)品性能設(shè)計定型應進行早期可行性臨床研究以確認產(chǎn)品性能設(shè)計定型；適用時，產(chǎn)品工藝設(shè)計定型應進行設(shè)計定型樣品的生產(chǎn)，并按照技術(shù)要求的項目進行全性能檢測。
4.設(shè)計驗證
圖2 生物學評價流程圖
根據(jù)GB/T 16886.1 的要求選擇路徑，具體可參考醫(yī)療器械生物學評價路徑選擇，簡言之，路徑分為：
路徑1為通過與國內(nèi)市售器械毒理學等同性的方式進行評價
路徑2為通過可瀝濾物化學表征及毒理學分析的方式進行評價
路徑3為通過生物學試驗的方式進行評價
然后根據(jù)圖2的路徑逐一進行下去，選擇對應的路徑，若進行生物學試驗，建議形成生物學試驗計劃，至少包括：生物學終點測試項目、各項目的明確途徑、試驗方法、樣本量需求數(shù)量、試驗周期、獲得報告時間等。
生物學終點測試項目應根據(jù)“注冊路徑”，按照ISO 10993-1：2018或GB/T 16886.1-2022的要求結(jié)合醫(yī)療器械分類及接觸類型選擇，具體步驟如下：
（1）識別產(chǎn)品與人體的接觸類型
首先需明確器械在臨床使用過程中與人體接觸的部位，即預期的解剖位置。這有助于評估器械對特定部位的組織和生理影響，從而為后續(xù)的生物學評價提供依據(jù)。
其次，需要明確器械與人體接觸的時間和頻次。這將有助于評估器械在長期使用過程中可能產(chǎn)生的生物學變化，以及確定在臨床試驗中需要關(guān)注的時間點和監(jiān)測指標。
最后，預期使用人群也是重要的考慮因素。不同年齡段、性別、健康狀況的人群對醫(yī)療器械的反應可能存在差異，因此，明確預期使用人群有助于為臨床試驗設(shè)計和生物學評價提供針對性的指導。
（2）化學評價和物理評價
醫(yī)療器械的生物學風險評估需關(guān)注化學毒性和可能引發(fā)不良組織反應的物理特性。在評估過程中，應充分了解器械與人體接觸情況，包括化學實體、表面和幾何特性。評估所需的物理和化學表征程度取決于對材料配方的了解、非臨床和臨床安全性數(shù)據(jù)以及接觸性質(zhì)和時間。針對植入醫(yī)療器械或與血液接觸的醫(yī)療器械可能需要一些物理表征信息，應根據(jù)GB/T 16886.19進行材料物理表征。
針對不同情況，可能需要提供額外的化學信息，如新材料的毒理學數(shù)據(jù)、化學物質(zhì)修改配方的產(chǎn)品毒理學數(shù)據(jù)、已知毒性化學物質(zhì)的器械、隨時間變化的材料制成的器械、生物相容性研究非預期結(jié)果的器械以及提供“長期安全應用史”證據(jù)不足以解釋最終產(chǎn)品生物相容性的器械。
如醫(yī)療器械生物學評價的技術(shù)評審關(guān)注點一文介紹如出現(xiàn)以下六種情況需要深入開展化學表征研究：
缺乏長期臨床使用史的材料：提供更多化學信息研究數(shù)據(jù)。
成熟材料出現(xiàn)非預期結(jié)果：如碳金屬制備植入器械在細胞毒性實驗中出現(xiàn)陽性結(jié)果，需進行化學表征，找出原因。
器械材料在人體內(nèi)發(fā)生變化：如骨水泥等，需考慮聚合和降解過程，提供相關(guān)研究資料。
已知毒性材料醫(yī)療器械：預期設(shè)計需使用已知有毒性材料，需進行深入表征研究。
新材料制備的醫(yī)療器械：在生產(chǎn)過程中使用新物質(zhì)，需開展化學標準數(shù)據(jù)評價。
物理特性：如多孔材料、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)等，對生物相容性產(chǎn)生影響，尤其是局部植入反應、血栓形成和免疫刺激等。
化學信息應包括化學品識別、成分、配方、分子量、結(jié)構(gòu)信息、制造和純度信息以及在中國銷售的其他器械的等同性。接觸信息需評估患者與器械的接觸情況，包括暴露評價、毒理學關(guān)注水平和接觸量數(shù)據(jù)。一般化學信息應包括以下內(nèi)容：
識別化學品：通過通用名、化學名稱、CAS號和商標名來確定化學品的身份。
獲取化學品信息：收集已知化學品的成分、配方、分子量、結(jié)構(gòu)信息以及制造和純度信息，包括制造工藝的詳細描述、化學品標準、多批化學品的分析以及主要雜質(zhì)的鑒別。
確定化學品在配方中的量：以器械成分占器械總量的重量百分數(shù)形式表示每種化學品在配方中的具體量。
評估等同性：通過器械名稱、制造商和注冊證號來識別任何在中國銷售的其他器械的等同性，包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學物以及使用的成分和數(shù)量的比較性信息。
接觸評價：針對患者直接或間接接觸的每種化學物質(zhì)（包括任何相關(guān)雜質(zhì)）的暴露評價。
毒理學評價：利用文獻中的毒性信息和申請人根據(jù)所有已知的毒性反應生成的任何可獲得的、未發(fā)表的數(shù)據(jù)，對每個化學實體進行安全性評價。
接觸量數(shù)據(jù)：提供患者在30天內(nèi)（或在臨床使用和安全界限范圍內(nèi)可能發(fā)生的最差情況下）可能接觸的化學物質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
歸屬評價和藥代動力學分析：如果數(shù)據(jù)指示患者將與化學物質(zhì)（例如，通過洗脫）接觸，可能必須在臨床相關(guān)動物模型中對器械上的化學物質(zhì)的歸屬進行評價，以評價排泄時間，并進行藥代動力學分析（例如，吸收、分布、代謝和排泄（ADME））。
（3）現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評價
為減少醫(yī)療器械生物學評價中不必要的試驗，包括動物研究。采用現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息評價，以幫助我們在評估醫(yī)療器械的生物相容性時充分利用現(xiàn)有信息?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息主要內(nèi)容包括：
參考已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械：考慮已注冊器械的材料經(jīng)驗、前代器械、經(jīng)批準第三類器械和等同器械。申請人需在風險評定中明確如何利用這些信息來識別潛在風險和/或消減所識別出的風險。
考慮醫(yī)療器械標準：根據(jù)特定醫(yī)療器械類型或材料的標準，評估風險評定。理想情況下，標準應具有足夠特異性，以提供與材料風險相關(guān)的有用信息。
查閱文獻和其他公開信息：申請人應審核所有有毒性方面的文獻和其他公共信息，以評估醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風險。可利用毒理學關(guān)注閾值（TTC）來評價部分生物相容性終點。
考慮臨床經(jīng)驗：在總體受益-風險預測條件下考慮臨床經(jīng)驗，以評估器械數(shù)據(jù)的可用性，從而確定需要進行哪些試驗。
利用動物研究經(jīng)驗：動物研究數(shù)據(jù)可用于替代一些生物相容性試驗。如果研究旨在包括對生物相容性終點進行評價，可使用相關(guān)動物模型中所進行的試驗。
（4）生物學終點
關(guān)于生物學終點選擇，詳細參考作者撰寫的醫(yī)療器械生物相容性評價，為了閱讀體驗，作者在此簡單摘取之前撰寫的內(nèi)容，方便大家閱讀。
A.生物學終點選擇
大家參照最新的GB/T 16886.1-2022（2023年5月1日生效）附錄A 生物學風險評定涉及的終點，根據(jù)醫(yī)療器械分類（人體接觸類型及接觸時間）選擇對應的生物學評價終點（即生物學試驗項目），如下表所示。
值得一提的是，關(guān)于慢性毒性，其周期是生物學試驗中周期比較長的試驗項目，同時也容易存在一定的失敗性，可采用化學表征+毒理學評價的方式代替，這一點在器審中心發(fā)表的論文（醫(yī)療器械生物相容性評價：現(xiàn)狀、進展和趨勢，中國醫(yī)療器械信息，2021,27,11）中有提及，感興趣的可自行下載查看。此外，對于生殖和發(fā)育毒性以及降解是需要根據(jù)材料的特性進行，而不是都不需要做。比如對于新材料或材料有已知的生殖或發(fā)育毒性，或者器械用于孕婦，則需要進行生殖與發(fā)育毒性測試；若材料存在降解可能的，就要提供降解信息。
同時，對于不同類型或與組織持續(xù)接觸時間不同的器械部件，需要分別浸提和測試。這一點非常常見也非常重要，比如某一產(chǎn)品存在輸送和植入部分，則輸送和植入部分需要分別進行測試，也就是需要根據(jù)GB/T 16886.1附錄A的表進行生物學評價終點分別選擇和測試。對于長期（大于24h小于30天）或持久接觸（大于30天）的醫(yī)療器械，建議采用72h浸提時間，同時對于植入部分，浸提溫度建議選擇50±2攝氏度。同時，我們最關(guān)心的浸提濃度，通常我們會被告知為0.2g/mL（來自GB/T 16886.12表1，可能因為我們的器械為不規(guī)則形狀），但關(guān)于浸提是使用表面積還是重量，建議優(yōu)先選擇表面積（至少FDA也是認可的，如果申報FDA建議選擇表面積），具體的可參考ISO 10993-12。此外，我們也看下器審中心關(guān)于濃度的答復。
對于試驗中出現(xiàn)統(tǒng)計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關(guān)差異是否有生物學意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html
浸提溶劑的選擇也是生物學試驗中至關(guān)重要的，對于浸提溶劑CMDE有相應的答復，值得注意的是這是2018年的答復。GB/T 16886.3已更新至2019版，如果沒有記錯的話也是需要雙浸提的。
對于細胞毒性試驗，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性兩種物質(zhì)的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質(zhì)；對于遺傳毒性試驗，根據(jù)GB/T 16886.3標準規(guī)定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統(tǒng)相容。
2018年器審中心共性問題回答生物學試驗浸提介質(zhì)種類有何注意事項？
此外，我們在設(shè)計開發(fā)過程中常見的問題，比如是否可以采用原材料或替代性樣品進行生物學評價，這個我們可以看看器審中心的答復。值得一提的是因為植入樣品常常采用替代樣品進行，尺寸要求在標準中有明確的規(guī)定（具體參照GB/T 16886.6），因此也常常成為發(fā)補的重點。因此，我們在生產(chǎn)植入樣品時，建議擬定一個制備方案，并在其中從植入試驗劑量、樣品表面特性等方面綜合分析植入試驗能否代表種產(chǎn)品的局部植入反應風險。
生物學評價應考慮產(chǎn)品制造所用材料、預期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、 降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應采用終產(chǎn)品進行或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應 考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。
https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20181009091744313.html
B.生物學試驗樣品
原則上生物學試驗樣品應采用終產(chǎn)品。適用時，應輸出生物學試驗樣品生產(chǎn)方案。適用時，應明確采用半成品的原因和依據(jù)。適用時，應輸出典型型號規(guī)格和樣品制備說明。同時這一半成品應具有等同性，可參考路徑一的方式撰寫等同性說明，這一說明應針對產(chǎn)品材料化學組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、原材料供應商及技術(shù)規(guī)范、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、內(nèi)包裝材料(如適用，主要涉及液體類產(chǎn)品、濕態(tài)保存產(chǎn)品）逐一對比差異性，最好做到所有項目的一致性。
C.生物學評價報告
一份完整的生物學評價報告應包含哪些部分呢。這一點我們可以從醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明中找到答案（完整版本可公眾號內(nèi)回復 注冊申報 獲?。?/span>
（1）描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。
（2）描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學風險，應當進行評價。
（3）生物學評價的策略、依據(jù)和方法。
（4）已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價。
（5）選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。
（6）完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)。
NMPA 醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明
這一部分更加詳細每一條技術(shù)審評關(guān)注的要點已在淺談醫(yī)療器械生物學評價的技術(shù)評審關(guān)注點進行了詳細的介紹，這里就不過多贅述。
四、生物學評價與原材料變化
這一部分內(nèi)容在淺談醫(yī)療器械如何進行原材料變更及評價進行了詳細描述，這里不過多贅述，簡言之：參考指南性文件《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南》（回復 材料變化即可獲得）進行原材料變更的評價。
圖3無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料改變評價流程
原材料變化可能涉及材料組成、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、生產(chǎn)工藝、檢驗方法和質(zhì)量控制標準等方面。針對這些變化，我們要充分評估可能帶來的風險，并在必要時采取措施降低風險至可接受水平，同時符合相關(guān)法規(guī)要求。前一篇章中進行了詳細的舉例，包括材料類型改變、材料組分或配比改變、制備工藝改變等。
五、生物學評價與上市后監(jiān)管
產(chǎn)品上市后，需要進行產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后風險管理。適用時，更新產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后風險管理計劃，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后風險管理計劃實施風險管理，包括：變更的風險管理；異常數(shù)據(jù)的風險管理；收集和分析產(chǎn)品風險相關(guān)信息及完成年度風險管理評審，輸出年度風險管理評審報告和定期風險評價報告。根據(jù)《醫(yī)療器械定期風險評價報告撰寫規(guī)范》中關(guān)于產(chǎn)品風險分析，從設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)管理、流通與儲存、操作使用、維修保養(yǎng)、售后服務等方面分析綜合產(chǎn)品風險情況，特別是生產(chǎn)制造過程中是否涉及供應商變化等。
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