一、前言
2019年10月15日和2020年5月14日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）先后發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》的征求意見稿和正式通稿，國(guó)內(nèi)注射劑領(lǐng)域諸多藥企通過一致性評(píng)價(jià)拿到了生產(chǎn)批件，其過程是艱辛的，其中不乏有許多藥企在一致性評(píng)價(jià)的過程中收到了發(fā)補(bǔ)意見，發(fā)補(bǔ)意見中針對(duì)注射劑這塊有許多共性問題，而注射劑可抽取體積和過量灌裝的研究在其中尤為典型。由于沒有明確的指導(dǎo)原則，導(dǎo)致藥企這部分的研究數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏且合理性并不是十分的完善。2023年9月28日CDE發(fā)布了《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的通知。至此，注射劑過量灌裝的研究有了稍許眉目，但在該指導(dǎo)原則的征求意見稿中部分內(nèi)容些許含糊，容易造成誤解，現(xiàn)以該指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)上加以實(shí)際研發(fā)中的案例對(duì)該指導(dǎo)原則淺析解讀。
二、背景
臨床注射劑用藥過程中，需將安瓿瓶及西林瓶包裝的注射劑及凍干粉針復(fù)溶轉(zhuǎn)移出來使用，由于受固有內(nèi)在因素的影響（包裝材質(zhì)、液體黏度、操作因素等）原有灌裝量總會(huì)多多少少的殘留在包裝容器內(nèi)，達(dá)不到臨床用藥量。灌裝量過多，臨床使用過程中即使可以達(dá)到標(biāo)示量，但剩余的藥品過多則可用作部分劑量或第二劑量，如果注射劑可抽取含量達(dá)不到標(biāo)示含量，則臨床用藥不得不少劑量使用或使用額外小瓶來“滿足”標(biāo)示量，從而造成了用藥污染及錯(cuò)用風(fēng)險(xiǎn)！綜上可知，需對(duì)注射劑規(guī)定其灌裝量的上限和下限，以滿足臨床用藥需求，推薦的過量體積足以滿足臨床用藥過程中損失的體積，確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量，現(xiàn)結(jié)合實(shí)例和《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》探討下在注射劑的研發(fā)過程中如何充分且合理制定注射劑的灌裝上下限。
三、適用范圍及設(shè)定方法
首先明確一點(diǎn)的是該指導(dǎo)原則僅適用于化學(xué)仿制藥安瓿瓶或西林瓶注射劑的上市申請(qǐng)和上市后可能影響灌裝體積的變更研究等，不涉及其它包裝的類型。
化學(xué)仿制藥注射劑前期資料調(diào)研相對(duì)來說是比較重要的，應(yīng)盡可能多方面多途徑的獲取參比制劑的信息，嘗試著與所研參比制劑“交朋友”充分調(diào)研參比制劑的信息（公開審評(píng)報(bào)告和說明書等）根據(jù)目前所查的有關(guān)資料，對(duì)所研參比制劑有個(gè)大致的了解，并對(duì)參比制劑的裝量、灌裝量、可轉(zhuǎn)移體積及藥液的濃度，裝量差異進(jìn)行詳細(xì)的研究，綜合分析參比制劑的過量灌裝情況。接下來分別對(duì)注射液及注射用無菌粉末結(jié)合實(shí)例及自己的想法詳細(xì)說明其灌裝量上下限設(shè)定的大致流程。
3.1注射液
2023.11.13發(fā)布的征求意見稿給出的意見是申請(qǐng)人可按下式計(jì)算注射液灌裝量的范圍：
①：灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過量體積（ml）
②：灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證系數(shù)+過量體積（ml）
現(xiàn)對(duì)上述CDE推薦設(shè)定注射液灌裝量上下限的公式逐一拿出來對(duì)其進(jìn)行分析。對(duì)于上式灌裝量下限的制定，標(biāo)示裝量參比制劑的說明書一般會(huì)給出，也就是說我們所不確定的是過量體積的數(shù)值，這部分?jǐn)?shù)值的確定USP<1151>給出了流動(dòng)液體和黏性液體的建議灌裝體積。藥典2020版三部通則0102注射劑也明確給出注射劑的灌裝標(biāo)示量不大于50ml時(shí)可參考適當(dāng)增加裝量，可以理解為推薦的過量體積足以滿足可抽取和給藥的標(biāo)示體積，我想U(xiǎn)SP給出推薦的增加裝量自有它的道理所在，一定是經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，模擬臨床給藥方式充分合理的將人為因素，容器因素等考慮在內(nèi)才給出的合理推薦量。
在和身邊的朋友交流時(shí)，在沒有給出明確的指導(dǎo)原則確定灌裝量的最低限度時(shí)一般根據(jù)抽提損失實(shí)驗(yàn)結(jié)果來決定灌裝量下限。例如，注射液給出的標(biāo)示量為5ml，模擬臨床給藥抽提發(fā)現(xiàn)其平均抽提損失為0.2ml，則需定最低限度為5.2ml，個(gè)人認(rèn)為確定最低灌裝量的一個(gè)原則一定要圍繞確保每瓶（支）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量去合理的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，本人覺得通過該試驗(yàn)方法設(shè)定最低灌裝量是有風(fēng)險(xiǎn)的，大家可以細(xì)看實(shí)驗(yàn)步驟，考慮到臨床用藥，它制定的最低限度是剛好滿足說明書所給的標(biāo)示量，如果剛好卡著這根“紅線”是極其很大概率達(dá)不到這根“紅線”的，它是有風(fēng)險(xiǎn)的！
目前，既然CDE已經(jīng)給出了注射液最低灌裝量下限的公式：灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過量體積（ml），而且征求意見稿下邊還特意提出了這句話：一般而言，可參照中國(guó)藥典增加灌裝量，如不符合，應(yīng)進(jìn)行可轉(zhuǎn)移體積 等研究，確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。既然都這樣指明了我們不防“投其所好”按著推薦公式確定最低灌裝量，最后做個(gè)抽提損失，確認(rèn)下可轉(zhuǎn)移劑量不低于標(biāo)示量就行了（按著藥典推薦的適當(dāng)增加灌裝量在做確認(rèn)可轉(zhuǎn)移劑量時(shí)一般不會(huì)低于標(biāo)示量）。
例如：一注射液標(biāo)示量為5ml，根據(jù)藥典推薦建議過量灌裝體積為0.3ml，則灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過量體積（ml）=5+0.3=5.3ml
根據(jù)《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》給出的推薦公式：灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證系數(shù)+過量體積（ml），我們所不能確定的為合理論證系數(shù)，申請(qǐng)人在確定灌裝量上限時(shí)，應(yīng)對(duì)系數(shù)進(jìn)行合理論證， 可能的考慮因素包括但不限于灌裝精度、包材、產(chǎn)品特點(diǎn)等。
例如：標(biāo)示量為5ml，灌裝精度為標(biāo)示裝量的±1%，合理論證系數(shù)就為1.01，內(nèi)控含量范圍是95~105%，合理論證系數(shù)就為1.05，經(jīng)過分析論證后取系數(shù)較大者經(jīng)過計(jì)算作為灌裝上限。則灌裝量上限=5ml（標(biāo)示裝量）×1.05（合理論證系數(shù)）+0.3（過量體積）=5.55ml
因此，這里的灌裝量可以設(shè)定的范圍為5.3~5.55ml（這里需要說明一下中國(guó)藥典推薦的過量灌裝量幾乎照搬USP<1151>而美國(guó)使用西林瓶較多，我國(guó)注射液大部分還是使用安瓿瓶，安瓿瓶的抽提損失量一般比西林瓶少，所以，設(shè)定灌裝量上限時(shí)要結(jié)合抽提損失試驗(yàn)靈活且合理的設(shè)定灌裝量的上限）。
3.2注射用無菌粉末
注射用無菌粉末在臨用前需用適宜的溶劑配制后使用，應(yīng)確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量，注射用無菌粉末的過量灌裝研究可分為以下兩種情形：
3.2.1參比制劑說明書中明確復(fù)溶后濃度的情形：
①：總藥量下限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×復(fù)溶總體積
②：總藥量上限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×合理論證系數(shù)×復(fù)溶總體積
針對(duì)上式總藥量下限的設(shè)定，復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）是已知的，所不能確定的為復(fù)溶后的總體積，因此，需要對(duì)參比制劑注射用無菌粉末復(fù)溶后的總體積進(jìn)行研究，按照說明書中的用法對(duì)參比制劑進(jìn)行復(fù)溶，明確復(fù)溶后的總體積。一般而言，復(fù)溶后溶液體積會(huì)增加，我們需要留意下其所增加的體積是否符合中國(guó)藥典通則中關(guān)于注射劑推薦的過量灌裝量，如不符合，應(yīng)進(jìn)行可轉(zhuǎn)移體積等的研究，確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
例如：某凍干制劑規(guī)格為400mg，臨床使用時(shí)用20ml注射用水稀釋至20mg/ml。經(jīng)過研究其復(fù)溶后的體積為20.7ml（20ml注射用水+復(fù)溶后體積膨脹），這里增加的0.7ml符合中國(guó)藥典推薦的過量灌裝量，注意如果膨脹體積＜0.6，這里需要對(duì)可轉(zhuǎn)移體積研究，確?？赊D(zhuǎn)移劑量不低于標(biāo)示量。
確定總藥量下限的公式如下：
XmgAPI（每瓶產(chǎn)品所含）/20.7ml（復(fù)溶體積）=20mg/ml（預(yù)期的臨床藥物濃度）根據(jù)上述公式，總藥量的下限為414mg。
根據(jù)總藥量上限公式可知我們所不能確定的為合理論證系數(shù)，假如含量范圍的上限為110％，則這里的合理論證系數(shù)為1.1，從而總藥量上限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×合理論證系數(shù)×復(fù)溶總體積=20×1.1×20.7=455.4mg，實(shí)際生產(chǎn)中是以體積進(jìn)行灌裝的，所以需根據(jù)414mg~455.4mg為目標(biāo)值核算灌裝量的體積控制。假如灌裝前所測(cè)濃度為19.8mg/ml，則灌裝量的體積范圍控制為：①灌裝量下限=414/19.8=21，②灌裝量上限=455.4/19.8=23。（這里需要結(jié)合下工廠儀器的灌裝精度，假如精度為±1％，則最小灌裝體積=21ml×101%=21.21ml，最大灌裝體積=23ml×99%=22.77ml）。
3.2.2參比制劑說明書中未明確復(fù)溶后濃度的情形
《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》指出根據(jù)參比制劑說明書的用法進(jìn)行復(fù)溶后，仿制藥的可轉(zhuǎn)移劑量應(yīng)與參比制劑一致，且滿足說明書標(biāo)示的給藥劑量。這里CDE未對(duì)參比制劑在說明書中未明確復(fù)溶濃度的凍干粉針做過多詳細(xì)的說明?？傮w，在這里個(gè)人感覺要結(jié)合本藥廠的設(shè)備儀器性能，重點(diǎn)研究參比制劑的灌裝量和可轉(zhuǎn)移劑量，保證可轉(zhuǎn)移劑量應(yīng)與參比制劑一致，且滿足說明書中給出的標(biāo)示給藥劑量。
四、寫在最后
本文章一開始為大家簡(jiǎn)要分析了實(shí)行《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》以來，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在注射劑灌裝量這塊重點(diǎn)關(guān)注的研究?jī)?nèi)容，又給大家從容器殘留、產(chǎn)品本身屬性及臨床用藥安全的角度等需要制定注射劑灌裝量上下限的必要性，接下來結(jié)合實(shí)例簡(jiǎn)單的為大家介紹了注射液及凍干粉針說明書中明確了復(fù)溶后的濃度和未明確復(fù)溶后的濃度兩種情形如何制定灌裝量上下限的方法，在文章最后明確了制定灌裝量上下限所要遵循的依據(jù)。旨在和大家共同學(xué)習(xí)和探討在以后撰寫申報(bào)資料時(shí)提供的相關(guān)研究資料更加的具體化，合理化和合規(guī)化。由于個(gè)人水平及理解能力有限難免文中有理解不到位產(chǎn)生歧義的地方，如發(fā)現(xiàn)還望海涵，及時(shí)與作者聯(lián)系！
路雖遠(yuǎn)行則將至，事雖難做則必成！
五、參考文獻(xiàn)及途徑
【1】《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
【2】《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明
【3】干貨 |《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）解讀
【4】中國(guó)藥典2020版三部通則0102注射劑
【5】USP<1151>和USP<697>
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