一、概述
腸溶制劑系指在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時(shí)間內(nèi)，于pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑[1]。目前腸溶制劑類產(chǎn)品主要集中在質(zhì)子泵抑制劑類（如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等），其他領(lǐng)域包括心血管疾病一線治療藥物阿司匹林腸溶片、新型抗真菌藥物泊沙康唑腸溶片以及抑郁市場(chǎng)主力產(chǎn)品度洛西汀腸溶膠囊等。
將藥物做成腸溶制劑的目的主要有以下幾個(gè)方面：①避免藥物受到胃內(nèi)酶類或胃酸的破壞，如拉唑類腸溶制劑；②避免藥物對(duì)胃黏膜產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激，引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，如阿司匹林腸溶制劑；③將藥物傳遞至腸部局部部位發(fā)揮作用；④提供延遲釋放作用；⑤將主要由小腸吸收的藥物盡可能以最高濃度傳遞至該部位。
復(fù)雜腸溶制劑在其處方工藝、質(zhì)量控制等方面有一定的特殊性，本文主要結(jié)合拉唑類腸溶仿制制劑的申報(bào)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)匯總了腸溶類仿制制劑開發(fā)中質(zhì)量研究的關(guān)注點(diǎn)，以期為該類仿制藥物的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供一定參考。本文內(nèi)容僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，如有不對(duì)之處，歡迎批評(píng)指正。
二、質(zhì)量研究關(guān)注點(diǎn)
腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量研究有其特殊之處，需關(guān)注以下內(nèi)容：
①質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：腸溶制劑除常規(guī)的形狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)及含量等考察項(xiàng)外，其特殊之處在于溶出度考察項(xiàng)，一般是先在酸性條件下1~2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到pH6.8或其它偏堿性的緩沖液介質(zhì)中進(jìn)行溶出度考察。
②劑量?jī)A瀉研究：腸溶制劑為調(diào)試制劑，需按照現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則開展劑量?jī)A瀉研究，以證明自制制劑無劑量?jī)A瀉風(fēng)險(xiǎn)，或劑量?jī)A瀉程度低于參比制劑，如自制制劑傾瀉程度高于參比制劑，應(yīng)評(píng)估是否需要通過生物等效性試驗(yàn)證明與參比制劑的一致性。
一般情況下，調(diào)試制劑的劑量?jī)A瀉試驗(yàn)參照中國(guó)發(fā)布的指南開展即可，但也有個(gè)別情況存在例外，如右蘭索拉唑腸溶口崩片。該產(chǎn)品的個(gè)藥指南中除了要求在0.1N HCl介質(zhì)中的劑量?jī)A瀉研究，同時(shí)還要求緩沖液介質(zhì)中的劑量?jī)A瀉研究，即將完成酸介質(zhì)中劑量?jī)A瀉研究的供試品轉(zhuǎn)移到加入相同濃度乙醇的pH 7.2的緩沖液介質(zhì)中繼續(xù)考察劑量?jī)A瀉情況。關(guān)于劑量?jī)A瀉試驗(yàn)需要具體品種具體分析。
③溶出曲線相似性研究：溶出條件需參照《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》的通告（2022年第39號(hào)）進(jìn)行選擇。由于部分腸溶制劑的溶出差異較大，批內(nèi)批間均一性較差，藥物溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差可能不符合非模型依賴的相似因子法（f2）的要求，可能需要選用多種溶出相似性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行相互佐證。
以上是對(duì)溶出曲線的一般要求，當(dāng)申報(bào)復(fù)雜產(chǎn)品時(shí)仍要具體問題具體分析，比如右蘭索拉唑腸溶膠囊。該產(chǎn)品已在美國(guó)上市（商品名：Dexilant），該好囊中裝填有兩種不同釋藥行為的微丸，使其能有效地在全天控制胃酸的分泌，減輕不良反應(yīng)。FDA個(gè)藥指南中涉及到該產(chǎn)品的大小規(guī)格BE豁免時(shí)對(duì)溶出曲線提出了更高的要求，需要提供多種溶出介質(zhì)中的溶出相似性研究資料，具體溶出條件要求匯總?cè)缦卤硭荆?/span>
對(duì)右蘭索拉唑腸溶膠囊的溶出曲線提出這么高的要求是因?yàn)樵摦a(chǎn)品體現(xiàn)出雙相釋放機(jī)制，該產(chǎn)品中灌裝了兩種類型的腸溶微丸，其中一種微丸在小腸的近端（pH約5.5）釋放，另一種微丸在腸道的遠(yuǎn)端（pH約6.75）釋放，為達(dá)到較好的血藥濃度，這兩種類型的微丸需保持在一個(gè)合適的比例。為驗(yàn)證這種雙相釋放機(jī)制，故對(duì)溶出曲線相似性提出了較多要求。
④腸內(nèi)管給藥的體外試驗(yàn)研究：經(jīng)腸內(nèi)管給藥，即通過腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管（諸如鼻胃管、鼻十二指腸管、胃造口術(shù)管等）將藥物直接輸入胃腸道，這種劑型對(duì)無法吞咽口服劑型的患者十分重要。美國(guó)FDA已有相關(guān)指南供業(yè)界參考，如《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》、《Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration：General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Quality Assessments Guidance for Industry》。
近幾年，有些含有微丸或混懸顆粒的腸溶制劑說明書中增加了鼻胃管給藥方式，對(duì)于不能吞咽的患者，可將藥品溶于說明書規(guī)定的分散介質(zhì)中，然后通過鼻管或胃管給藥。如艾司奧美拉唑鎂腸溶干混懸劑。為保證仿制制劑與參比制劑通過鼻胃管給藥的質(zhì)量和療效一致，需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供詳細(xì)的體外對(duì)比研究資料。包括回收率、沉降量和再分散性、粒度分布以及耐酸性試驗(yàn)等。
三、小結(jié)
采用復(fù)雜工藝制備的拉唑類腸溶制劑，其研究難度相對(duì)較大，但市場(chǎng)上該類產(chǎn)品相對(duì)較少，競(jìng)爭(zhēng)壓力也相對(duì)偏小，企業(yè)可嘗試開發(fā)此類仿制制劑。仿制制劑開發(fā)時(shí)需進(jìn)行充分調(diào)研，在對(duì)參比制劑深入研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行處方工藝開發(fā)，并結(jié)合腸溶制劑特點(diǎn)增加針對(duì)性的研究和控制。
本文主要以拉唑類腸溶制劑為切入點(diǎn)，對(duì)拉唑類腸溶制劑質(zhì)量研究的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行探討，以期對(duì)該類仿制藥物的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)提供一定參考。
四、參考文獻(xiàn)
1、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．《化學(xué)仿制藥口服調(diào)試制劑乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[S].2022.
2、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．《《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答》[S].2022.
3、右蘭索拉唑腸溶膠囊的FDA審評(píng)報(bào)告. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022287s000_ChemR.pdf
4、FDA：Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oral-drug-products-administered-enteral-feeding-tube-in-vitro-testing-and-labeling-recommendations
5、Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration：General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Quality Assessments Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-liquids-andor-soft-foods-vehicles-drug-administration-general-considerations-selection-and-vitro
6、FDA右蘭索拉唑腸溶膠囊個(gè)藥指南. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Dexlansoprazole_oral%20DR%20capsule_NDA%20022287_RV11-17.pdf
7、Miwa K，Mitani M，Tsukamoto T，et al. Metabolic fate of AG-1749，a new proton pump inhibitor，in rats，mice，and dogs[J]. Jpn Pharm Ther.1990，18:3413-3435.
8、FDA右蘭索拉唑腸溶口崩片個(gè)藥指南. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Dexlansoprazole_orally%20disintegrating%20DR%20tablet_NDA%20208056_RV11-17.pdf
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
