不溶性微粒系指可流動(dòng)的、隨機(jī)存在于靜脈注射用藥物中不溶于水的微小顆粒，通常采用光阻法(Light Obscuration Particles Count Test)和顯微計(jì)數(shù)法(Microscopic Particles Count Test)進(jìn)行檢測(cè)。所謂靜脈注射用藥物中不溶于水的微小顆粒是指藥物在生產(chǎn)或應(yīng)用中經(jīng)過(guò)各種途徑污染的微小顆粒雜質(zhì),其粒徑在1μm~50μm之間,是肉眼不可見(jiàn)、易動(dòng)性的非代謝性的有害粒子(以下簡(jiǎn)稱微粒)。
不溶性微粒的來(lái)源
①來(lái)源于外源污染,如金屬屑、玻璃屑、纖毛、塊狀物等。
②來(lái)源于內(nèi)源產(chǎn)生,如藥品中存在或產(chǎn)生的不溶物、析出的沉淀物、結(jié)晶等。
這些形形色色的不溶物不僅直接關(guān)系到患者的用藥安全,也可間接反映出藥品是否嚴(yán)格按GMP的要求生產(chǎn),產(chǎn)品的處方、工藝和藥包材的選擇是否合理,劑型的選擇是否得當(dāng),因此對(duì)不溶物進(jìn)行嚴(yán)格控制很有必要。
一、醫(yī)用初包裝不溶性微粒的測(cè)試方法
1、參考測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)
針對(duì)醫(yī)用初包裝，不溶性微粒的參考測(cè)試方法有以下四種：
1.1 GB8368:2018
標(biāo)準(zhǔn)名稱：一次性使用輸液器重力輸液式
測(cè)試方法：顯微計(jì)數(shù)法
采樣方式：水洗法
測(cè)試方法判斷標(biāo)準(zhǔn)
Na=n1*0.1+n2*0.2+n3*5;空白中的微粒數(shù)：Nb=n1*0.1+n2*0.2+n3*5
其中需要滿足N=Na-Nb≤90
1.2中國(guó)藥典：2020 0903不溶微粒檢查法
標(biāo)準(zhǔn)名稱：不溶性微粒檢查法
測(cè)試方法：光阻法/顯微鏡法
采樣方式：水洗法
測(cè)試方法判斷標(biāo)準(zhǔn)
＜100ml的供試品每份：≥10μm 不超過(guò)6000粒；
≥25μm 不超過(guò)600粒
≥100ml的供試品：≥10μm 不超過(guò)25/ml；
≥25μm 不超過(guò)3/ml
1.3YYT 1556-2017
標(biāo)準(zhǔn)名稱：醫(yī)用輸液，輸血，注射器具微粒污染檢驗(yàn)方法
測(cè)試方法：光阻法/顯微鏡法
采樣方式：水洗法
測(cè)試方法判斷標(biāo)準(zhǔn)
Na=n1*0.1+n2*0.2+n3*5;空白中的微粒數(shù)：
Nb=n1*0.1+n2*0.2+n3*5
1.4T/CAMDI 009.1-2020
標(biāo)準(zhǔn)名稱：無(wú)菌醫(yī)療器械初包裝潔凈度 第1部分：微粒污染試驗(yàn)方法 氣體吹脫法
測(cè)試方法：氣體吹脫法
采樣方式：氣體吹脫法
目前，比較常用的是GB8368及中國(guó)藥典的方法，由于GB8368:2018版的標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)于GB8368:2005標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)加嚴(yán)了，由舊版規(guī)定的10個(gè)樣品微粒水平平均值作為微粒結(jié)果更改為10個(gè)樣品微粒水平的和作為微粒結(jié)果，由于目前多數(shù)包裝材料無(wú)法滿足最新版本GB8368:2018的要求，因此YYT 1556:2017開(kāi)始被越來(lái)越多的企業(yè)用以做微粒測(cè)試方法的參考標(biāo)準(zhǔn)。
2、測(cè)試方法
洗脫操作方式
針對(duì)滅菌袋：將500ml溶液倒入到袋內(nèi)，晃洗10次，將溶液倒出到取樣杯，靜置至少五分鐘，將取樣杯放置在取樣臺(tái)上，打開(kāi)攪拌，300轉(zhuǎn)/分鐘。
針對(duì)蓋材/支撐卡：根據(jù)產(chǎn)品尺寸大小，選擇取樣杯或超潔凈袋進(jìn)行清洗，將產(chǎn)品放置在取樣杯或超潔凈袋中，將500ml溶液倒入到取樣杯或超潔凈袋內(nèi)，晃洗10次，將溶液倒出到取樣杯，靜置至少五分鐘，將取樣杯放置在取樣臺(tái)上，打開(kāi)攪拌，300轉(zhuǎn)/分鐘，選擇輸液器程序，取樣350ml，進(jìn)行測(cè)試。
測(cè)試方式
大粒徑：選擇輸液器程序，取樣350ml，進(jìn)行測(cè)試。
小粒徑：選擇中國(guó)藥典程序，取樣5ml/次，測(cè)試4次，第一次數(shù)據(jù)廢棄掉，其余三次測(cè)試平均值做為該件產(chǎn)品微粒結(jié)果。
取樣數(shù)量及結(jié)果計(jì)算
5件/批
5件產(chǎn)品的平均值作為該批次產(chǎn)品的微粒水平。
二、一次性輸液器不溶性微粒含量的檢測(cè)
一次性輸液器是一種常見(jiàn)的醫(yī)療耗材，經(jīng)過(guò)無(wú)菌處理，建立靜脈與藥液之間的通道，常用于靜脈輸液。它免去了繁瑣的消毒程序，操作方便且節(jié)約成本，提高了護(hù)理操作的效率，因此被應(yīng)用在多種醫(yī)療場(chǎng)景中。
1、微粒污染實(shí)驗(yàn)
原理：通過(guò)沖洗輸液器內(nèi)腔液體通路表面，收集沖洗液，并用顯微鏡法或顆粒計(jì)數(shù)器法進(jìn)行計(jì)數(shù)。
步驟：試驗(yàn)前用蒸餾水充分清洗過(guò)濾裝置、濾膜和其他器具。
1.先進(jìn)行空白對(duì)照液（10等份500mL水樣）的微粒污染檢測(cè)，按照25~50μm、51~100μm、＞100μm三個(gè)尺寸分類進(jìn)行顆粒計(jì)數(shù)；
2.在層流條件下（符合GB/T 25915.1中的N5級(jí)的凈化工作臺(tái)），取10支供用狀態(tài)的輸液器，各用500mL蒸餾水從靠近藥液過(guò)濾器的一端沖洗內(nèi)腔，然后收集全部洗脫液，按照25~50μm、51~100μm、＞100μm三個(gè)尺寸分類進(jìn)行顆粒計(jì)數(shù)。
結(jié)果測(cè)定：
按以下方法計(jì)算污染指數(shù)限值。
輸液器（試件）中的微粒數(shù)：
Na=Na1×0.1+Na2×0.2+Na3×5
空白樣品中的微粒數(shù)：
Nb=Nb1×0.1+Nb2×0.2+Nb3×5
污染指數(shù)限值：
N=Na－Nb≤90
注：空白液中的微粒數(shù)（Nb）應(yīng)不超過(guò)9個(gè)。
2、藥液過(guò)濾器濾除率實(shí)驗(yàn)
試驗(yàn)液制備：用直徑為（20±1）μm的膠乳粒子懸浮液作為試驗(yàn)液，100mL試驗(yàn)液中約含有粒子1000個(gè)。
步驟：
1.按下圖所示的試驗(yàn)裝置，安裝藥液過(guò)濾器，使其與實(shí)際使用狀態(tài)一致，在藥液過(guò)濾器下端約100mm處剪斷輸液器管路；
2.在潔凈的環(huán)境中（如有可能，在層流下最佳），用5mL貯存在貯液瓶中的試驗(yàn)液沖洗藥液過(guò)濾器，棄去濾出液；
3.將100mL試驗(yàn)液通過(guò)藥液過(guò)濾器，在抽真空條件下，收集經(jīng)過(guò)濾的試驗(yàn)液，用顯微鏡法或顆粒計(jì)數(shù)器法進(jìn)行計(jì)數(shù)；
4.試驗(yàn)進(jìn)行兩次。
結(jié)果測(cè)定：
按以下公式計(jì)算給出過(guò)濾器的濾除率，以百分?jǐn)?shù)表示。
式中：
n1——過(guò)濾膜上滯留的粒子數(shù)；
n0——所用試驗(yàn)液中的粒子數(shù)。
過(guò)濾器對(duì)膠乳粒子的濾除率應(yīng)不小于80%。
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