在新藥早期開(kāi)發(fā)階段，藥物在體內(nèi)足夠暴露量成為制劑開(kāi)發(fā)所追求的一個(gè)重要目標(biāo)，即高生物利用度，為了保證和達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，離不開(kāi)前文談到新藥開(kāi)發(fā)早期中兩個(gè)關(guān)鍵藥物理化性質(zhì)-溶解度和滲透性，而影響口服藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展的另一個(gè)關(guān)鍵性因素-藥物的穩(wěn)定性，在新藥研發(fā)的早期階段，準(zhǔn)確及高效對(duì)其進(jìn)行評(píng)估也是至關(guān)重要。
如果說(shuō)藥物的穩(wěn)定性所追求的終極目標(biāo)是在貨架期內(nèi)藥物能夠保持物理化學(xué)，生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性，那么，在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥物的穩(wěn)定性同樣影響和制約藥物的研發(fā)進(jìn)度以及產(chǎn)品最終能否上市。在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)過(guò)程中，盡可能選擇穩(wěn)定的藥物開(kāi)發(fā)形式（如優(yōu)勢(shì)晶型），與API相容性較好的輔料，對(duì)藥物穩(wěn)定性友好的生產(chǎn)工藝以及保證制劑產(chǎn)品穩(wěn)定的包裝形式，保證藥物物理化學(xué)穩(wěn)定性，以免對(duì)藥物檢測(cè)數(shù)據(jù)可靠性和準(zhǔn)確定產(chǎn)生誤導(dǎo)，對(duì)藥物關(guān)鍵理化性質(zhì)（如溶出，晶型，BA/PK）造成改變以及對(duì)由于不穩(wěn)定產(chǎn)生的降解雜質(zhì)對(duì)于體內(nèi)的安全性造成嚴(yán)重的影響。
如果說(shuō)選擇大于努力，那么選擇一個(gè)穩(wěn)定的藥物去開(kāi)發(fā)，要比努力去維持藥物的穩(wěn)定性可能可實(shí)施性更加強(qiáng)，可以節(jié)省更多的時(shí)間與資源，可能在藥物早期階段耽擱點(diǎn)時(shí)間，在藥物后期開(kāi)發(fā)階段必定不會(huì)因?yàn)榉€(wěn)定性問(wèn)題而躊躇不前。此問(wèn)我們簡(jiǎn)單談?wù)勗谒幬镩_(kāi)發(fā)早期階段，如何盡可能地找到穩(wěn)定的藥物去開(kāi)發(fā)（新藥IND多以口服固體制劑為主，本文主要考量為普通口服固體制劑早期開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性問(wèn)題研究要點(diǎn)）。
a.優(yōu)選藥物優(yōu)勢(shì)晶型作為候選固態(tài)形式進(jìn)行開(kāi)發(fā)
同一藥物分子不同晶型具有不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)繼而導(dǎo)致藥物具有不同的性質(zhì)，如熱力學(xué)穩(wěn)定性，為了確保在整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥物及藥物制劑的穩(wěn)定性，新藥研發(fā)過(guò)程中優(yōu)先選擇最穩(wěn)定的藥物晶型進(jìn)行研究，即優(yōu)勢(shì)晶型（熱力學(xué)穩(wěn)定晶型）。當(dāng)然，優(yōu)勢(shì)晶型可能是單一晶型，也可能是按照一定比例兩種或者多種晶型的混合物。識(shí)別并選擇能量最低的優(yōu)勢(shì)晶型進(jìn)行開(kāi)發(fā)，在一定程度上可以避免HIV蛋白酶抑制劑利托那韋那樣的災(zāi)難（與上市的多晶型相比，能量更低的多晶類(lèi)型在批準(zhǔn)后出現(xiàn)）。
當(dāng)然，也有特殊的情況，當(dāng)面臨低溶解度或降低Tmax或增加Cmax的愿望時(shí)，通常開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的無(wú)定形形式比亞穩(wěn)的多晶型更有效，以提供療效益處。如果不是基于提高藥物體內(nèi)的暴露的原因，而是出于制造方便或其他商業(yè)原因，希望開(kāi)發(fā)亞穩(wěn)態(tài)晶型或無(wú)定形形式，必須確保對(duì)患者沒(méi)有重大風(fēng)險(xiǎn)，必須對(duì)所涉及的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制。當(dāng)然，在有療效益處的情況下也應(yīng)如此。面對(duì)難溶性藥物的增加，選擇亞穩(wěn)定甚至無(wú)定形形式的頻次在增多，但是穩(wěn)定晶型仍然是晶型篩選的首要選擇。
在創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)早期階段，新藥公司內(nèi)部就應(yīng)該制定合適固態(tài)形式篩選策略，以尋找最低能量的多晶型。多晶型現(xiàn)象在藥物固態(tài)篩選中是普遍存在的現(xiàn)象，并且可能出現(xiàn)在所有類(lèi)型的化合物，包括鹽，共晶以及手性和外消旋化合物。穩(wěn)定晶型篩選的過(guò)程是艱巨的和耗時(shí)的，因?yàn)椋?/span>
A. 必須進(jìn)行各種物理和化學(xué)性質(zhì)的表征（圖1，圖2），并且進(jìn)行各種物理和化學(xué)特性的穩(wěn)定性；
B. 藥物多晶型的研究并不是微不足道的，因?yàn)閬喎€(wěn)態(tài)多晶型可能偽裝成最穩(wěn)定的形式；
C. 每種化合物都是不同的，尋找藥物多晶型是一項(xiàng)復(fù)雜的經(jīng)驗(yàn)活動(dòng)，盡管最近自動(dòng)化的進(jìn)步有望使這項(xiàng)活動(dòng)的勞動(dòng)密集度降低。
圖1 藥物多晶型對(duì)于藥物理化性質(zhì)的影響（參考文獻(xiàn)1）
圖2 多晶型藥物物理性質(zhì)（參考文獻(xiàn)2）
隨著固態(tài)形式的變化，化學(xué)和物理特性可能會(huì)出現(xiàn)顯著差異，從而影響藥品的可制造性，性能和/或質(zhì)量（如圖1，圖2所示）。一般多晶型藥物的性質(zhì)可分為以下幾種：①堆積性質(zhì)：如摩爾體積，密度，電導(dǎo)率等；②動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：溶出，溶解度，化學(xué)反應(yīng)速率，物理穩(wěn)定性等；③熱力學(xué)性質(zhì)：熔點(diǎn)，焓，熵等；④光學(xué)性質(zhì)：電子躍遷差異；⑤機(jī)械性質(zhì)：流動(dòng)性，可壓性，硬度等；⑥表面特性：表面自由能，表面張力，晶習(xí)等。
圖3 在藥物多晶型篩選中藥物理化性質(zhì)的檢測(cè)技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)（參考文獻(xiàn)3）
同種藥物分子不同晶型存在諸多性質(zhì)的差異，在晶型篩選過(guò)程中如何設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)就顯得至關(guān)重要。圖3展示了賽諾菲-安萬(wàn)特固態(tài)科學(xué)家有關(guān)早期藥物開(kāi)發(fā)中比較關(guān)注的藥物性質(zhì)的一些標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的表征手段，通?？剂康乃幬镄再|(zhì)如藥物物理化學(xué)穩(wěn)定性，熔點(diǎn)，溶解度，引濕性，晶癖，流動(dòng)性，可壓性，體內(nèi)生物利用度以及可生產(chǎn)性等。
多晶型藥物根據(jù)其穩(wěn)定性可以分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。不同藥物晶型中內(nèi)部分子間作用力不同，晶格排列和晶格能均存在差異，因此藥物的穩(wěn)定性也有著較大差異。一般地，穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型晶型化學(xué)穩(wěn)定性較好，具有成藥性; 不穩(wěn)定型雖溶解度大、溶出速率快，但化學(xué)穩(wěn)定性差。藥物晶型在溫度、光照、濕度以及放置時(shí)間等影響下可相互轉(zhuǎn)換，晶格的破壞會(huì)引起晶型的改變，從而改變藥物的穩(wěn)定性（圖4）。
圖4. 表示藥物固體中經(jīng)歷的有序度（不按比例）及其分類(lèi)（參考文獻(xiàn)4）
值得注意的是藥物的固態(tài)形式（即鹽型，共晶，多晶型或無(wú)定形）可以對(duì)藥物溶解度，溶出以及隨后的口服吸收產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。由于不同的多晶型形式可以共存于同一NCE，因此確定穩(wěn)定的多晶型形式并確保在藥物開(kāi)發(fā)的不同階段使用相同的形式非常重要，以便可以保持足夠和一致的暴露。這對(duì)于吸收僅受其溶解限制的分子尤其重要。因此，建議在動(dòng)物PK研究之前對(duì)非BCS1化合物進(jìn)行多晶型篩選，無(wú)論游離形式還是鹽型。鹽型的采用應(yīng)基于相對(duì)于游離形式的增強(qiáng)PK性能和/或可制造性。
總結(jié)：晶型選擇通常是一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)作過(guò)程，涉及多個(gè)關(guān)鍵人員，包括制劑科學(xué)家，材料科學(xué)家以及過(guò)程化學(xué)家等。評(píng)估并比較每種晶型的理化性質(zhì)，以決定應(yīng)選擇哪一種。要仔細(xì)考慮的關(guān)鍵物理性質(zhì)是化學(xué)和物理穩(wěn)定性，溶出速率，生物利用度，溶解度和吸濕性等。除了以上，還應(yīng)考慮可制造性和可加工性。一般情況下，晶型選擇的決定性因素是穩(wěn)定性和溶解性。通常優(yōu)選并開(kāi)發(fā)熱力學(xué)穩(wěn)定的多晶型，因?yàn)樗谥圃?，包裝和儲(chǔ)存期間具有最低的相變風(fēng)險(xiǎn)。在特殊情況下，由于體內(nèi)暴露的原因，開(kāi)發(fā)低能量的晶型可能不可行，因此可能更需要開(kāi)發(fā)亞穩(wěn)的多晶型甚至無(wú)定形（即固體分散體）。
本文的主題是穩(wěn)定性之固態(tài)穩(wěn)定性，可能僅僅介紹了一種簡(jiǎn)單的固態(tài)形式的篩選理念，那便是盡可能選擇優(yōu)勢(shì)晶型，即穩(wěn)定晶型。筆者在曾經(jīng)的研發(fā)經(jīng)歷中，在IND申報(bào)中，由于合成工藝的問(wèn)題，在前期篩選的所謂優(yōu)勢(shì)晶型，再也不發(fā)析晶出來(lái)，即遭遇了“消失的多晶型”現(xiàn)象。而后不得不再次進(jìn)行多晶型篩選，然后不得不又重新對(duì)處方前甚至處方工藝已經(jīng)進(jìn)行的工作進(jìn)行重新的研究，無(wú)疑增加了工作量和資源的投入，而這僅僅是發(fā)生在臨床前階段，如果進(jìn)入臨床或者晚期臨床甚至上市以后再遭遇晶型變更，那所需體投入將更是不可計(jì)量。
雖然晶型變可能會(huì)帶來(lái)一些項(xiàng)目研發(fā)和上市進(jìn)程的影響，但是如果掌握晶型變更對(duì)于藥物理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)的影響，明晰晶型變更帶來(lái)的差異，做好前后產(chǎn)品在安全性，有效性及穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?；谘邪l(fā)進(jìn)程，相信晶型變更不是洪水猛獸。
參考文獻(xiàn)：
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2. Crystal Polymorphism in Chemical Process Development
3. Compound selection for development – Is salt formation the ultimate answer? Experiences with an extended concept of the ‘‘100 mg approach’’
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京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
