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序號

關鍵詞：穩(wěn)定性數(shù)據問答

來源

1

《變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫指導原則》

天津市局

2

已上市化學藥品變更有效期藥學研究資料撰寫指南（試行）

云南省局

3

1.中等變更一般需提供不少于3個月的穩(wěn)定性數(shù)據，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據，不提供3個月的數(shù)據？

答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾按照方案繼續(xù)進行穩(wěn)定性考察，直至確定的有效期，并在年報中報告。

2.某制劑說明書中貯藏條件為30℃以下，但企業(yè)未在30℃條件下進行穩(wěn)定性研究，備案時能否僅提供25℃條件的穩(wěn)定性研究資料？

答：長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，貯藏條件為30℃以下的，持有人應在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行長期穩(wěn)定性試驗。

四川省局

4

1.中等變更穩(wěn)定性研究數(shù)據問題。

答：一般應提供不少于3個月的穩(wěn)定性研究數(shù)據。無菌、微生物限度可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度的考察時間點，并提交承諾書，承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。

2.什么是半透性容器？包裝在半透性容器中的藥物制劑，如何擬定穩(wěn)定性試驗考察條件？

答：半透性容器是指可防止溶質損失，但允許溶劑尤其是水通過的容器。半透性容器包括低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，加速試驗應在溫度40±2℃、相對濕度25％±5％的條件進行試驗；長期試驗應在溫度25±2℃、相對濕度40％±5％，或溫度30±2℃、相對濕度35％±5％的條件進行試驗。

3.對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關數(shù)據及圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的數(shù)據及圖譜？

答：此類變更應提供從0月開始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關數(shù)據、圖譜。

湖北省局

5

1.通過仿制藥一致性評價品種，延長有效期是否需同時提供參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據？

答：延長有效期，重點關注的是自制品穩(wěn)定性考察數(shù)據與0月相比有無顯著變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標準規(guī)定等。若效期末數(shù)據與0月相比無顯著差異，一般無需提供參比制劑數(shù)據。若自制品穩(wěn)定性數(shù)據出現(xiàn)一定的不良趨勢，此時如果提供了參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據，且自制品變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為自制品延長有效期的支持性信息之一。如擬延長的有效期超過參比制劑獲批的有效期，建議申請人基于對藥品性質的深刻理解，開展充分的評估與研究。  

2.變更有效期的穩(wěn)定性考察三批樣品不是連續(xù)生產的，是否認可？ 

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中“變更有效期和貯藏條件”章節(jié)中規(guī)定要求提供三批樣品的長期穩(wěn)定性考察數(shù)據，并沒有“連續(xù)生產的三批樣品”的表述。一般建議采用連續(xù)生產的三批，如采用不同時間生產的商業(yè)化生產規(guī)模樣品的穩(wěn)定性數(shù)據申請變更有效期，應關注所有進行穩(wěn)定性考察批次產品的穩(wěn)定性數(shù)據，需均符合要求且具有批間一致性，在此基礎上也可以認可。

3.某化學制劑擬延長有效期至20個月，提交了20個月的穩(wěn)定性研究數(shù)據，但穩(wěn)定性研究方案中未設置20個月的考察點，是否可將有效期延長至20個月？

答：穩(wěn)定性研究考察時間點應按照相關指導原則設計，并嚴格執(zhí)行穩(wěn)定性考察方案，不應隨意改變取樣時間點。

海南省局

6

1．《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規(guī)定，某些中等變更提供1～3批檢驗報告，請問具體應該提供幾批？

答：由于變更的復雜性等原因，指導原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍；持有人應根據產品的特點及變更復雜程度等情況進行綜合確定。

若產品屬于高風險或變更情形較復雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應地需提供驗證3批樣品的檢驗報告。若持有人經過充分評估，減少檢驗報告批次數(shù)量，應同時提供理由充足的評估報告。

2.化學藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批?？筛鶕a品生產質量特性進行確定，但應不低于指導原則要求。 若持有人經過充分評估，減少研究批次數(shù)量，應同時提供理由充足的評估報告。指導原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據研究情況酌情提供。

3.中等變更一般需提供不少于3個月的穩(wěn)定性數(shù)據，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據，不提供3個月的數(shù)據？

答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。

海南省局

7

1．某制劑為常年未生產品種，發(fā)生上市后變更，無變更前產品的研究資料及數(shù)據，無法對變更前后原料藥及制劑進行質量和穩(wěn)定性對比，如何進行備案？   

根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，變更前后不應對產品的安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。質量和穩(wěn)定性對比的主要目的是評估變更前后產品的質量和穩(wěn)定性是否具有一致性，一般應采用變更前后原料藥所生產的制劑進行對比研究；若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數(shù)據與變更后產品進行對比研究，但要求數(shù)據完整準確，且與變更后產品有可比性；若無法開展對比研究（無變更前數(shù)據或數(shù)據不符合要求），則應參考針對新產品的要求進行研究申報。

遼寧省局

8

1.化學藥品變更內包材屬于中等變更的情形，是否可以在生產原批準包材的藥品時，僅采用新包材包裝少量樣品進行研究申報？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中規(guī)定，對于此類變更需進行包裝工藝驗證。另外還規(guī)定，變更研究驗證建議采用商業(yè)化生產規(guī)模樣品；如采用中試規(guī)模樣品，應提供充分的依據。為保證變更后包裝工藝的持續(xù)穩(wěn)定，建議采用商業(yè)化生產規(guī)模的樣品進行研究申報。

2.對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的圖譜？

答：不可以。省局備案目前無法查閱申報CDE的相關資料，此類變更應提供從0月開始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關圖譜。

安微省局

9

1.穩(wěn)定性研究期間要不要做溶出曲線的考察？

答：《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》中規(guī)定：注冊申報時應系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗結果，以及制劑的特殊質量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等），僅對溶出度做出要求，未涉及溶出曲線穩(wěn)定性研究。

《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》中規(guī)定：對有文獻報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實驗室復核結果的重復性提供支持。 

鑒于溶出曲線是多個點擬合成的曲線，更能真實直觀的表達藥物儲存過程中受環(huán)境變化帶來的內在質量變化。藥品上市生產許可持有人應在藥品研發(fā)時不斷增強對藥品自身特性的了解，結合原料藥、制備工藝、處方、藥品包裝等方面評估情況，積累足夠的穩(wěn)定性研究期間溶出曲線考察數(shù)據，為藥品上市后變更溶出曲線對比研究中遇到的實際情況提供充分的數(shù)據佐證。

江蘇省局

10

1.化學藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批。 可根據產品特點進行確定，但應不低于指導原則要求。指導原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據研究情況酌情提供。

2.中等變更一般需提供不少于3個月的穩(wěn)定性數(shù)據，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據，不提供3個月的數(shù)據？

答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。　

3.對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的圖譜？

答：不可以。 省局備案目前無法查閱申報CDE的相關資料，此類變更應提供從0月開始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關圖譜。

4.某化藥片劑，擬采用塑料瓶包裝，是否需要做開啟后的穩(wěn)定性研究？

答：對于制劑開啟后的穩(wěn)定性研究，我國已出臺的指導原則已有相關規(guī)定，比如《中國藥典》2020 年版通則“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”規(guī)定“有些藥物制劑應考慮考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性”；《化學藥物（原料藥和制劑） 穩(wěn)定性研究技術指導原則》規(guī)定“對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據其具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗”、“放置條件和研究時間的長短應充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程”。申請人應充分發(fā)揮主體責任，基于對藥品性質的深刻理解，按照上述指導原則等的規(guī)定對藥品開啟后使用的穩(wěn)定性進行評估與研究。

山東省局

11

1.《中國藥典》2020年版給出長期穩(wěn)定性實驗條件有“25℃±2℃、RH60%±5%”和“30℃±2℃、RH65%±5%”兩個條件，應選用哪個條件進行長期穩(wěn)定性實驗？

答：現(xiàn)行版《中國藥典》四部凡例規(guī)定藥品溫度條件為“陰涼處系指不超過20℃；涼暗處系指避光并不超過20℃；冷處系指2～10℃；常溫（室溫）系指10～30℃。除另有規(guī)定外，貯藏項下未規(guī)定貯藏溫度的一般系指常溫。”

對貯藏條件為常溫的品種，長期穩(wěn)定性條件的設置應當充分考慮到藥品上市后在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素（如重慶夏季常溫多在30℃及以上、相對濕度多在65%及以上），選擇適當?shù)臈l件進行長期穩(wěn)定性考察，以滿足藥品的貯藏要求。　

2.已通過仿制藥一致性評價的品種延長有效期，是否需同時提供參比制劑的穩(wěn)定性數(shù)據？

答：藥品延長有效期，重點關注的是研究用樣品穩(wěn)定性考察數(shù)據與0月相比有無顯著變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標準規(guī)定等。若研究用樣品效期末數(shù)據與0月相比無顯著差異，一般無需提供參比制劑數(shù)據；若研究用樣品穩(wěn)定性數(shù)據出現(xiàn)明顯差異，此時如果提供了參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據，且研究用樣品的變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為該品種延長有效期的支持性信息之一。

重慶市局