近日，F(xiàn)DA更新了《Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process》。此份指南于2016年第一次公布，隨后在2020年10月15日更新，2023年9月7日再次更新并正式發(fā)布。此次更新增加了附錄G：與完整皮膚接觸的某些器械的生物相容性，以及為確保與認可的共識標準當前版本保持一致而進行的細微更新。本指南共8個章節(jié)8個附錄，接下來小編對各個章節(jié)以及此次更新增加的附錄G進行研讀。
1、 簡 介
FDA制定本指南的目的是幫助醫(yī)療器械行業(yè)準備PMA、HDE、IDE、510(k)s 和De Novo申請，指導確定與人體直接或間接接觸的器械部件材料與人體接觸所產(chǎn)生的不可接受的不良生物反應的可能性。在評估新器械時，申辦者應明確說明該器械是否與組織沒有任何直接或間接接觸而且不需要進一步的生物相容性信息。如果器械改動可能會影響器械中未改動的其他直接或間接接觸部件，則應進行生物相容性評估以對改動潛在的影響進行評估。
2、 范 圍
本指南及附件僅限于對直接或間接接觸人體的無菌和非無菌醫(yī)療器械進行生物學評價，重在討論以下幾點：
使用風險評估對擬議的醫(yī)療器械進行生物相容性評價；
使用ISO 10993-1和生物相容性評級終點矩陣（本指南附件A）確定相關生物相容性評價終點；
生物相容性測試的一般考慮因素，包括測試樣品的制備；
對細胞毒性、致敏性、血液相容性、熱原性、植入性、基因毒性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性以及降解評估等測試的具體考慮；
化學評價建議；
對標為“不含xx物質器械”的考慮。
3、 生物相容性的風險管理
FDA的目的是基于風險管理，以對行業(yè)和FDA審查人員負擔最小的方式評估器械的生物相容性。整體生物相容性評價應在風險-受益的背景下進行考慮。
A：醫(yī)療器械的風險評價：FDA是對最終成品器械進行生物相容性評價，而非僅僅是器械的部件材料。FDA對以最終成品形式供應的醫(yī)療器械做出許可或批準決定，對用于制造醫(yī)療器械的個別材料不予批準，因此風險評估不僅應評估器械中使用的材料，還應評估材料的加工過程、制造方法（包括滅菌過程）以及加工過程中使用的生產(chǎn)輔助工具的任何殘留物。此外風險評估還應考慮器械的擬議臨床用途，包括植入位置、暴露持續(xù)時間以及預期使用人群。
B：潛在風險的識別：潛在生物相容性風險評估不僅包括化學毒性，還應包括可能導致意外組織反應的物理特性，這些特性包括表面特性、對周圍組織的作用力（如機械、熱、電磁）、幾何形狀和顆粒的存在等。此外制造和工藝參數(shù)、樹脂供應商的變更都會對生物相容性產(chǎn)生影響。
制造商可從以前使用的具有相同或類似植入位置的相同材料的經(jīng)驗、其他制造商在相同或類似植入位置使用相同材料的經(jīng)驗報告、材料供應商提供的信息收集潛在生物相容性風險的信息。
C：考慮現(xiàn)有信息以識別和降低風險：為減少包括動物實驗在內的不必要測試，F(xiàn)DA建議申辦方在進行風險評估時考慮所有現(xiàn)有的相關信息，可從以下方面進行考慮：
文獻和其他公開可用信息；
臨床經(jīng)驗；
動物研究經(jīng)驗；
共識標準；
FDA先前審查過的器械。
D：申請和解釋：FDA 建議申辦方在提交CDRH或CBER的文件中關于生物相容性部分的開頭提供風險評估。申辦方應明確總結其風險評估結論，解釋已確定的生物相容性風險與可用于降低已確定風險信息之間的關系，并確定仍然存在的任何知識差距。申辦方還應確定為降低剩余風險而進行的生物相容性測試或其他評估，以及在生物相容性測試或其他評估中發(fā)現(xiàn)的任何毒性和不良反應。作為風險評估的一部分，任何其他可獲得的信息（如動物體內研究結果）都應被討論，這些信息可為申請?zhí)峁└嗟谋尘百Y料。
4、 ISO 10993 – Part 1和生物相容性評價終點矩陣（本指南附件A）
生物相容性評價的評估對象是最終成品器械，包括滅菌（如適用）。申辦方應了解每個器械部件的生物相容性以及部件之間任何可能發(fā)生的反應。當器械組件的組合可能掩蓋生物相容性評估或使其解釋復雜化時，這一點尤為重要。例如，如果金屬支架有聚合物涂層，隨著時間的推移可能會分離，那么最終的器械生物相容性評估結果可能不能完全反映該器械的長期臨床性能，可能需要對有涂層和沒有涂層的支架進行生物相容性評估。類似地，對于原位聚合和可吸收密封膠，其中存在的材料會隨著時間的推移而變化，可能需要對預聚合、聚合和降解密封膠進行單獨的評估。
A. 局部和系統(tǒng)風險評估：對醫(yī)療器械進行生物學評價是為了確定醫(yī)療器械的部件材料與人體接觸后可能產(chǎn)生的不良生物學反應的可接受性。器械材料不應直接（如通過表面結合的化學物質或物理特性）或通過釋放其材料成分而 (i) 對局部或全身產(chǎn)生不良影響；(ii) 致癌；或 (iii) 對生殖和/或發(fā)育產(chǎn)生不良影響，除非可以確定使用該材料的受益大于與不良生物反應相關的風險。因此，對任何擬供人類使用的新器械進行評估時，都需要通過系統(tǒng)分析獲得相關信息，以確保器械的最終成品所帶來的受益將大于器械材料在預期持續(xù)時間內以及在暴露組織中或在暴露組織上使用器械所產(chǎn)生的任何潛在風險。
有些器械使用的材料在化學和物理方面的特性已在公開發(fā)表的文獻中得到很好的描述，且/或在合法上市的醫(yī)療器械中長期安全使用。針對此類材料，制造商無需對本指南FDA矩陣中建議的全部或部分生物相容性終點進行測試。
B. FDA對ISO 10993的使用：ISO 10993-1采用的生物相容性評價方法包括以下七項一般原則：
在選擇器械材料并對其進行生物相容性評價時，首先考慮直接或間接接觸組織的可能性以及制造材料的任何可用信息；
考慮制造材料、器械的最終成品形態(tài)以及可能瀝濾化學品或降解產(chǎn)物與器械整體生物相容性評價的相關性；
與生物相容性評價相關的終點應考慮到器械材料與人體接觸的性質、程度、頻率、持續(xù)時間和條件；
任何體外或體內生物安全實驗或測試都應按照GLP的規(guī)定進行；
提供測試數(shù)據(jù)時，應向審查機構提交完整的實驗數(shù)據(jù)，其完整程度應能得出獨立結論；
器械的化學成分、制造工藝、物理結構（如尺寸、幾何形狀、表面特性）或預期用途發(fā)生任何變化，都應評價其生物相容性可能發(fā)生的變化以及是否需要進行額外的生物相容性測試；
根據(jù)本指南進行的生物相容性評價應與其他非臨床試驗、臨床研究和上市后經(jīng)驗中獲得的信息結合起來考慮以進行安全評估，并納入所有可用的相關信息。
C. 生物相容性評價終點矩陣：如同ISO 10993-1：2018，本指南也使用了矩陣來概述根據(jù)上述各種因素進行生物效應評估的建議以提交生物相容性信息。詳見本指南附件A、D。
D. 終點評價：申辦方應評估每個生物相容性終點以及是否需要進行額外的測試。原矩陣中包含的生物效應可能并不適用于所有器械，因此修訂后的矩陣只是選擇考慮終點的框架，而不是生物相容性測試的全面清單。
總而言之，F(xiàn)DA關注的生物相容性因素有：
?接觸性質：器械或器械部件與人體哪一組織接觸？
?接觸類型：直接接觸還是間接接觸？
?接觸頻率和持續(xù)時間：器械和人體組織接觸多長時間？
?材料：器械由什么材料制成？
制造商在把握這四大因素的基礎上安排生物相容性測試，定將事半功倍。下篇文章小編將繼續(xù)研讀本指南的剩余部分，敬請關注……
5、生物相容性測試通用考慮因素
試樣制備是生物相容性測試的關鍵變量，因此必須了解試驗品與醫(yī)療器械最終成品的比較情況。附件F中包含的受試品案例可用于詳細說明任何差異如何可能或可能不影響醫(yī)療器械最終成品形式的生物相容性。生物相容性測試一般可從以下六個方面進行考慮：
A. 使用醫(yī)療器械的最終成品或代表性試驗品；
B. 原位聚合和/或可吸收材料的測試；
C. 器械機械故障導致的生物反應；
D. 亞微米或納米技術組件；
E. 浸提試驗的測試物品制備；
F. 在一個試樣中包含多個組件或材料。
6、生物相容性測試具體考慮因素
當風險評價表明需要進行生物相容性測試時，F(xiàn)DA建測試前考慮以下問題，是上市前申請中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)缺陷的地方。
A. 細胞毒性
如果在風險評價過程中未作其它處理，對于在生長培養(yǎng)基中提取受試品的試驗，F(xiàn)DA建議在37°C下的溫度浸提24至72小時，使用允許從受試品中提取極性和非極性成分的浸提介質，如添加5-10%血清的哺乳動物細胞培養(yǎng)基（如MEM）。
對于新型材料（(即以前未用于具有相同類型和接觸時間的合法上市醫(yī)療器械的材料)），F(xiàn)DA建議同時考慮直接接觸法和洗脫法。對于某些器械，可能需要按照ISO 10993-5進行直接接觸研究，以更好地反映臨床使用情況。根據(jù)材料的性質和功能（如涂層或表面改性），如果沒有植入數(shù)據(jù)，可能需要進行非標準的直接接觸研究，即細胞在材料表面生長。
對于本身具有細胞毒性的材料，可能需要使用不同稀釋度的測試溶液進行額外的測試，以確定不再產(chǎn)生細胞毒性的水平。這一信息可以根據(jù)臨床劑量以及其他緩解因素，如接觸時間和臨床需要（如臨床效益與風險）來評估。對于某些器械（如牙科酸蝕劑），含有已知細胞抑制劑/細胞毒性劑或未固化的聚合物樹脂，則需要進行額外的比較性細胞毒性測試，以證明新器械在相同類型和接觸時間下未較比對器械更具細胞毒性。
B. 致敏性
一般有兩種類型的致敏試驗可用于支持IDE和上市申請：豚鼠最大化試驗（GPMT）和局部淋巴結試驗（LLNA）。此外，根據(jù)ISO 10993-10, 封閉式敷貼法（Buehler試驗）僅適用于外用器械（即與皮膚接觸的器械）。
C. 血液相容性
對于與循環(huán)血液直接接觸的器械（無論接觸時間長短），若在風險評價過程中沒有其他方案的話，F(xiàn)DA建議考慮溶血、補體激活和血栓形成測試。對于間接接觸循環(huán)血液的器械（無論接觸時間長短），F(xiàn)DA建議只考慮溶血測試。但是，對于以前未在合法銷售的心臟或血管應用器械中使用過的新型材料，或對于打算向循環(huán)血液中釋放化學物質的器械，可能還需要對間接接觸血液的器械進行一些體外血栓形成性評估（例如，可浸提物和可瀝濾物對血小板和凝血系統(tǒng)的影響）。如果風險評價已確定不需要進行血液相容性測試，F(xiàn)DA建議制造商提供一份評估摘要以支持免除這些特定的測試。
D. 熱原性
植入物（由于與淋巴系統(tǒng)接觸），直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液(CSF)的無菌器械（無論接觸時間長短），以及標注為"無熱原"的器械均應符合熱原限制規(guī)范。在處理熱原性時應考慮兩個熱原來源：材料介導的熱原，即在器械使用過程中可能從醫(yī)療器械中瀝濾出的化學物質；細菌內毒素的熱原，其也會產(chǎn)生類似于某些材料介導的發(fā)熱反應。
若器械提取物的化學特征和以前的資料表明所有與患者接觸的部件已經(jīng)過充分的熱原性評估，則不需要進行材料介導熱原性測試。否則，F(xiàn)DA仍建議使用傳統(tǒng)的生物相容性提取方法或等效的驗證方法來評估。對于含有熱不穩(wěn)定性或熱敏感材料的器械，可參考ISO 10993-12：2021在37°C下提取。
細菌熱原傳統(tǒng)上是作為無菌評價的一部分來處理，F(xiàn)DA建議制造商參閱最新的無菌指導文件，了解無菌器械內毒素水平測試有關要求。如果申辦方希望將其器械貼上"無熱原"標簽，即使沒有基于人體接觸性質的內毒素限制規(guī)范，F(xiàn)DA也建議同時進行細菌內毒素和熱原測試（兔熱原法）。
E. 植入
對于植入試驗，如果器械存在可能影響試驗結果的幾何特征，則在適當?shù)淖C明下，可以使用子組件或組件代替最終成品形式的器械。對于某些安全風險系數(shù)相對較高的植入器械，如 ISO 10993-6 所述，可能更適合進行臨床相關（如腦部、血管）植入評估，而不是在皮下、肌肉或骨骼組織中進行傳統(tǒng)的植入毒理學研究。與臨床相關的植入研究對于確定在模擬臨床條件下相關解剖環(huán)境中全身和局部組織對植入物的反應至關重要。
與臨床相關的植入和肌肉或皮下植入試驗可為器械的材料組件和器械在預定解剖位置使用時的最終成品的整體生物相容性評估提供信息。在進行臨床相關的植入研究時，通常不需要進行肌肉或皮下植入試驗，但是肌肉或皮下植入研究有助于評估局部毒性的篩選試驗。此外，定義明確的肌肉植入研究通常有助于解釋可能包含其他混雜因素(例如，伴隨治療可能干擾組織反應)的臨床相關植入研究的數(shù)據(jù)。因此，即使進行了臨床相關的植入研究，也應考慮將肌肉植入研究作為補充試驗，尤其是在醫(yī)療器械中使用了新材料/化學品或臨床相關植入研究的結果引起了毒性問題時。
針對使用可降解材料器械的植入測試，F(xiàn)DA建議測試應包括期間評估以確定降解過程中的組織反應，即：降解極少或無降解時，如適用；降解過程中顯示逐漸降解的模式；以及材料降解和組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)后。可根據(jù)體外降解測試選擇期間評估時間點。
F. 遺傳毒性
如果器械提取物的化學表征和文獻參考資料表明所有成分都經(jīng)過了充分的遺傳毒性測試，則不再需要進行遺傳毒性測試。對于含有已知具有遺傳毒性材料的器械，則遺傳毒性檢測沒有參考價值。因為陽性結果會被認為是已知遺傳毒性造成從而導致來自其他來源的第二種遺傳毒性被忽略。如果進行遺傳毒性檢測，則陰性結果應解釋為其他器械部件或相互作用產(chǎn)物的陰性結果，并不一定能否定已知遺傳毒性的風險。因此，可能需要進行化學表征以證明遺傳毒性在多大程度上從器械中釋放出來。對于已知的遺傳毒性，整體受益-風險的確定將取決于器械的適應癥以及人體暴露情況。
當遺傳毒性譜尚未充分確定時，要求進行遺傳毒性試驗。FDA通常要求提供一些與血液、骨骼、粘膜或其他組織長時間接觸(> 24小時至30天)或長期接觸(> 30天)的器械的遺傳毒性信息，或之前未在合法上市的醫(yī)療器械應用中使用的任何材料，無論使用時間如何。對于體外血液接觸回路中使用的所有器械，即使接觸時間少于24小時也建議進行遺傳毒性評估。因為這些器械表面積大，相關的化學瀝濾可能性增加，且任何瀝濾物都會進入全身循環(huán)。如果這些器械包括遺傳毒性情況不明的瀝濾物（即文獻中沒有毒理學信息），則需要進一步提供遺傳毒性信息。
由于沒有任何一種測試方法可以檢測出所有的遺傳毒性，F(xiàn)DA建議進行以下兩種體外測試，以及第三種可選的體內測試：
●細菌基因突變測試；
●體外哺乳動物遺傳毒性試驗；
●對于含有新型材料的器械，應考慮進行體內細胞遺傳學測試。不過，如果在對器械進行窮盡提取后，試驗提取物中的材料數(shù)量低于體內測試的檢測閾值，則無需進行試驗。
由于不同的遺傳毒性試驗檢測不同類型的遺傳毒性，因此任何試驗的陽性結果都被認為是陽性結果。如果體外檢測結果不明確，應重復同一檢測。如果結果呈陽性，則應進一步調查以確定遺傳毒素的來源。FDA建議如本章節(jié)G點所述，利用致癌性毒理學風險評估方法幫助評估器械的總體受益風險。此外，F(xiàn)DA不建議將體內基因毒性檢測作為排除體外檢測陽性結果的后續(xù)措施，因為器械提取物中的化學物質含量可能低于體內檢測的檢測限。
對于藥械組合產(chǎn)品，如果無法從文獻中獲得遺傳毒性數(shù)據(jù)，則應在劑量-反應研究中對藥物進行單獨測試（而不是作為提取物）。此外，應采用標準提取方法對最終的組合產(chǎn)品進行評估。如果器械在不含藥物的情況下進行測試，則應提供額外的化學特征信息，以確認器械與藥物的最終制造過程中不會引入任何可能成為潛在基因毒性的新化學分子。對于包含生物制劑的組合產(chǎn)品，將根據(jù)具體情況審查是否需要進行遺傳毒性評估。
G. 致癌性
FDA建議對于長期（超過30天）接觸的器械進行風險和致癌性評估。這包括與破裂或受損皮膚(即傷口愈合)接觸的器械，以及外部接入和植入的器械。如果使用新型材料制造與破損或受損表面接觸的器械、外部接入器械或植入器械，F(xiàn)DA建議對致癌性文獻進行審查。在缺乏實驗致癌性信息的情況下，無論器械與人體接觸時間長短，都需要對這些材料進行結構活動關系 (Structure Activity Relationship，SAR) 建模以便更好了解其致癌性。由于致癌是多因素的，因而致癌評估不僅僅依靠基因遺傳信息，在考慮醫(yī)療器械最終成品時還應與以下要素結合起來考慮：
●組織潛在接觸的器械所有組件的完整化學配方和制造殘留物；
●使用具有適當靈敏度（即ppm或ppb）的化學分析方法對可提取物或可瀝濾物的總量進行定量；
●評估每種化學品在個體最差情況下的暴露量；
●評估化學品的遺傳毒性和潛在致癌性；
●如果在器械中發(fā)現(xiàn)潛在致癌物，則還應提供癌癥風險評價及文獻證據(jù)，以證明器械中的潛在致癌物含量不會構成不可接受的致癌風險。
若要進行致癌性測試 (例如，當沒有數(shù)據(jù)提供充分的評估或評估表明可能存在風險時)，可考慮使用轉基因動物模型(如RasH2)，確認轉基因狀態(tài)的穩(wěn)定性，或其他經(jīng)過驗證的模型。
在進行致癌性測試之前，建議申辦方與FDA討論擬議的測試，以確保研究設計適合使用基于統(tǒng)計的樣本量來評估可能的致癌風險，并記錄統(tǒng)計能力。
H. 生殖和發(fā)育毒性
FDA建議，對生殖和發(fā)育毒性進行評估，以評價醫(yī)療器械、材料和/或其提取物對生殖功能、胚胎發(fā)育（致畸性）以及產(chǎn)前和產(chǎn)后早期發(fā)育的潛在影響。如果生物相容性評估確定了已知或潛在的生殖或發(fā)育毒性風險，和/或文獻中沒有足夠的生殖和發(fā)育毒性信息來應對該風險，則需進行測試和/或采用標簽緩解措施。如果器械材料可能會在全身分布（如可吸收器械），且沒有生殖和發(fā)育毒性方面的文獻，則也應考慮在育齡動物中進行測試。
I. 降解評估
FDA建議，如果器械設計為可吸收的，則應在適當?shù)膭游锬Ｐ椭羞M行體內降解評估。申辦方應描述和記錄影響降解速度和程度的參數(shù)，并基于生理學相關數(shù)據(jù)和生物反應報告報告降解率。如果觀察到不良的生物反應，應進行額外的體外評估以確定毒性的來源。FDA建議，在進行體內降解或化學特性測試之前，申辦方應與FDA討論擬議的測試，以確保擬測試項目的設計適合于評估對患者的潛在風險，例如毒理學風險和機械性能受損。申辦方應在申請文件中提供降解產(chǎn)物表征的方案和測試報告。
7、化學評估
FDA 根據(jù)接觸時間和接觸性質評估醫(yī)療器械的安全性。醫(yī)療器械審查的內在要求是了解人體接觸醫(yī)療器械的整個過程，包括醫(yī)療器械所含的所有化學物質。對于患者接觸部分可能含有潛在有毒化學物質的器械，安全性評估應包括化學風險（即毒理學關注程度）、暴露類型和持續(xù)時間。
在下列情況，F(xiàn)DA 可要求提供額外的化學信息：
對于從未在合法銷售的醫(yī)療器械中使用過的新型材料制成的器械，可能有必要提供毒理學信息（即文獻數(shù)據(jù)、最終器械的額外生物相容性測試或相關化學品的毒性測試），以便對新材料進行全面的毒性評估。
對于擬議使用新化學品來改變材料配制或器械制造（如表面活性劑、抗氧化劑、增塑劑）的申請，可能需提供毒理學信息（即純度和雜質信息、文獻數(shù)據(jù)或對相關化學品的額外毒性測試）以解決ISO 10993-1針對相關接觸類型和持續(xù)時間所確定的終點問題。
對于某些含有已知毒性化學物質的器械（如組合產(chǎn)品中使用的藥物或生物制劑），可能無法通過對醫(yī)療器械最終成品進行傳統(tǒng)的生物相容性測試來降低毒理學風險，例如，遺傳毒性、致癌性和發(fā)育毒性終點。因此，在這些特殊情況下，來自文獻的化學特性數(shù)據(jù)和毒理學信息可能是支持風險評估的必要條件。
對于某些隨時間變化的材料制成的器械（如組合產(chǎn)品或原位可吸收或可降解材料），僅使用制造時器械的生物相容性信息來預測器械在植入壽命期間的毒性并不充足。因此，來自文獻中的化學特性數(shù)據(jù)和毒理學信息可能是支持風險評估的必要條件。
對于某些在生物相容性研究中有意外發(fā)現(xiàn)的器械，可能需要從文獻中獲取更多的化學特性和毒理學信息以確定出現(xiàn)毒性的原因，以及是否需要采取額外的緩解措施來降低風險。
對于"可長期安全使用"理由不足以了解配制添加劑、制造方法和條件對醫(yī)療器械最終成品生物相容性影響的器械，需要從文獻中獲得更多化學特性和毒理學信息以支持風險評估。當需要額外的器械或器械部件的化學信息時，制造商應根據(jù)FDA要求提供化學品名稱、成分、配制、結構、規(guī)格、具體含量等信息。
如果無法從供應商處獲得成分化學物質的特性和數(shù)量信息，使用極性、半極性和非極性溶劑生成的器械提取物的化學特性可能足以支持其生物相容性評估。溶劑的選擇取決于器械材料，并應保證提取條件，即溶劑、溫度和持續(xù)時間不應影響器械的完整性。
若進行患者暴露于器械或器械組件化學品情況的評估，應對患者直接或間接接觸的每種化學品（包括任何相關雜質）進行暴露評估。如果重復給藥，則應在計算患者暴露量時加以考慮可能從器械表面或主體遷移的化學品等因素。
若信息表明患者接觸了器械或器械組件化學品，則應提供相關毒理學信息。利用文獻中的毒性信息和申辦方可能就所有已知毒性效應生成的任何可用的、未公開的數(shù)據(jù)對每種化學物質進行安全評估。如果從文獻、供應商和/或以前提交的醫(yī)療器械中無法獲得該化學物質的完整毒理學資料，則需對該化學物質進行一整套毒性測試，除非能提供科學依據(jù)來解釋不需要這些額外測試的理由。
毒理學關注程度應基于患者對化學物質的接觸情況和現(xiàn)有的毒理學數(shù)據(jù)。評估的一種方法是考慮患者接觸器械或器械組件化學品的總量與已知或可能存在毒性量之間的關系。如果現(xiàn)有的毒性信息表明即使釋放了所有的化學品，也不會對這一接觸水平產(chǎn)生毒性問題（即釋放量遠低于會產(chǎn)生毒性問題的釋放量），則無需提供進一步信息。
如果所有化學品都被釋放且存在潛在的毒性問題，則需提供更多信息以確定化學品的釋放量及化學品在體內的去向，需提供證明患者在30天內可能接觸的化學品量的數(shù)據(jù)，或臨床使用中可能合理遇到的最壞情況接觸量加上安全限度。若數(shù)據(jù)表明患者接觸到化學品，則有必要在臨床相關的動物模型中評估器械中化學品的去向，以評估消除的時間并進行藥代動力學分析。
8、標志為“無xx物質的”器械
FDA 注意到，為了與用戶溝通潛在過敏原或有毒化合物的情況，有些申辦方要求在器械標簽中加入"不含乳膠"、"不含DEHP"、"不含BPA "或"不含熱原"等聲明。目前的檢測方法可能無法可靠地保證醫(yī)療器械中不含有過敏原或有毒化合物，而這些過敏原或有毒化合物的含量可能會對高度敏感的人產(chǎn)生不良反應，因此使用這些術語會使用戶在使用醫(yī)療器械時產(chǎn)生虛假的安全感。如果申辦方選擇在醫(yī)療器械標簽中申明制造其醫(yī)療器械或醫(yī)療器械容器時未使用特定材料，F(xiàn)DA 建議其使用基于材料認證的聲明，如"未使用天然橡膠乳膠"或"未使用雙酚A"，以表明在器械或器械組件中未使用天然橡膠乳膠或雙酚A。如果這一聲明不加任何限定，則應適用于整個器械及其所有包裝。申辦方也應做出聲明，說明醫(yī)療器械或器械容器的某些部件不是用相關材料制成的，例如，“瓶塞未含天然乳膠”。若申辦方在標簽中標識不含某種物質，則應在申請材料中提供數(shù)據(jù)以支持該器械不含可能導致不良事件的材料。
附錄G：與完整皮膚接觸的一些器械的生物相容性
許多與完整皮膚接觸的器械材料是由合成聚合物和天然織物制成，因為這些材料在合法銷售的與完整皮膚直接接觸的器械中長期安全使用，因此FDA認為其生物相容性風險很低。本附錄中概述的政策描述了針對這些器械的最低負擔方法，F(xiàn)DA建議這類器械在上市前申請中包含特定的材料信息以代替生物相容性測試。
從質量體系以及上市后控制方面，制造商應制定和維護程序以確定與完整皮膚接觸的器械的生物相容性問題，以及在“器械主記錄”中保留足夠的記錄：
對材料供應商進行采購控制（21 CFR 820.50）；
對制造生產(chǎn)和過程控制 (21 CFR 820.70)，可能對器械生物相容性產(chǎn)生不利影響的制造材料應去除或限制在不構成毒性問題的量內；
對部件和制造材料的來料、制程、成品的驗收 (21 CFR 820.80)；
對包括抱怨在內的質量數(shù)據(jù)進行分析，以進行質量問題監(jiān)測 (21 CFR 820.100(a)(1))；
接收、審核、評估、以及需要時進行調查抱怨 (21 CFR 820.198).
對于本章節(jié)中所包含的器械材料，F(xiàn)DA將定期審查來自外部利益相關方提交的建議，評估是否需要對這一政策做出修改。當前在附錄G中列出的材料包括：
合成聚合物（共24種）：
- ABS塑料；
- 醋酸纖維素
- 固化環(huán)氧粘合劑（用于將醫(yī)療器械組件相互粘合）；
- 含氟聚合物，包括聚四氟乙烯 (PTFE)、膨體聚四氟乙烯 (ePTFE)、聚偏二氟乙烯 (PVDF) 和全氟乙烯-丙烯塑料 (FEP)。
- 丁腈橡膠（NBR）；
- 聚對二甲苯
- 聚酰胺 (PA)，如尼龍和 Velcro®；
- 聚對苯二甲酸丁二醇酯 (PBT)；
- 聚碳酸酯（PC）
- 聚氯丁二烯，如氯丁橡膠；
- 聚醚醚酮（PEEK）
- 聚醚酮酮（PEKK）
- 聚醚嵌段酰胺（PEBA），如 PEBAX®；
- 聚醚酰亞胺（PEI）；
- 聚乙烯，包括低密度聚乙烯（LDPE）和高密度聚乙烯（HDPE）；
- 聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET），如 Velcro®；
- 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）；
- 聚甲醛（POM）；
- 聚苯砜（PPSU）；
- 聚丙烯（PP）
- 聚苯乙烯（PS），包括高抗沖聚苯乙烯（HIPS）；
- 聚氨酯（PUR），如Lycra®；
- 聚乙烯醇（PVA）；或
- 硅膠
天然織物（共3種）：
- 棉織物；
- 人造絲織物；或
- 絲織物
參考資料：
Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (fda.gov)
京公網(wǎng)安備11010802046783號
