Abstract
摘 要
與受試者人群受限、入組標(biāo)準(zhǔn)及診療環(huán)境嚴(yán)格的傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相比，真實(shí)世界研究是反映臨床實(shí)際診療過程的一類研究，其具有較強(qiáng)的外部代表性，可弱化傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的限制，數(shù)據(jù)來源較廣，可反映真實(shí)世界中臨床療效的特點(diǎn)。真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來源包括患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保部門、藥品監(jiān)管部門、第三方數(shù)據(jù)庫、企業(yè)數(shù)據(jù)庫等。這些來源多樣的數(shù)據(jù)形式對開展藥品真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)合規(guī)提出了新的挑戰(zhàn)。本文擬從真實(shí)世界研究的法律淵源、涉及數(shù)據(jù)類型、使用場景及可能涉及數(shù)據(jù)合規(guī)的相關(guān)問題進(jìn)行論述，并就藥品真實(shí)世界研究場景下的重大數(shù)據(jù)合規(guī)問題提出可能的解決路徑與措施。
Real world research is a type of study that reflects the actual clinical treatment process with strong external representation compared to traditional clinical trials with restricted subject populations, strict enrollment criteria and treatment environments. It can weaken the limitations of traditional clinical trials, providing a broader range of data sources, which can reflect the characteristics of clinical efficacy in the real world. The data sources for real world research include patients,medical institutions, health insurance departments, drug regulatory authorities, third-party databases and corporate databases. However, the diverse forms of data from these sources pose new challenges to data compliance in conducting real world research on pharmaceutical products. This paper aims to discuss the legal origins of real world research, the types of data involved, the use scenarios, and the possible data compliance issues. Additionally, it proposes possible solution paths and measures for major data compliance issues in the real world research scenarios of pharmaceutical products.
Key words
關(guān)鍵詞
真實(shí)世界研究；數(shù)據(jù)；合規(guī)；建議
real world research; data; compliance; suggestions
近30多年來，國際臨床醫(yī)療模式發(fā)生了重大變化，以臨床證據(jù)為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學(xué)理念得到了廣泛認(rèn)同。大樣本、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 的結(jié)果為循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)的最高等級，但由于其代表性不足、經(jīng)濟(jì)成本較高等局限性而無法解決所有的臨床研究問題，在此背景下真實(shí)世界研究迅速發(fā)展。與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)需在嚴(yán)格受控環(huán)境下開展不同，真實(shí)世界研究的場景為真實(shí)的診療過程且數(shù)據(jù)來源較廣，包括但不限于電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、患者登記的數(shù)據(jù)以及根據(jù)臨床試驗(yàn)收集到的數(shù)據(jù)等。這些來源多樣的數(shù)據(jù)形式可以為真實(shí)世界研究提供關(guān)鍵性信息和經(jīng)驗(yàn)，但也對開展真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)合規(guī)提出了新的挑戰(zhàn)。相關(guān)挑戰(zhàn)來自于數(shù)據(jù)的全生命周期，包括生成、收集、傳輸、分享以及出境等各個(gè)環(huán)節(jié)?；诖?，本文擬總結(jié)這些環(huán)節(jié)中涉及數(shù)據(jù)合規(guī)可能產(chǎn)生的問題，并結(jié)合具體的應(yīng)用場景，對真實(shí)世界研究中的數(shù)據(jù)合規(guī)進(jìn)行分析及問題識別，針對一些亟待解決的問題提出相應(yīng)建議。
一、真實(shí)世界研究的法律淵源及實(shí)務(wù)進(jìn)展
在評價(jià)某一種藥物的安全性和有效性時(shí)，RCT 因其在降低選擇偏倚和消除混雜方面的獨(dú)特優(yōu)勢而被視為臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)， 但其對于受試者的選擇性、嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)、較小的樣本量、受限制的外推結(jié)果以及高昂的時(shí)間成本等問題而在研究的疾病領(lǐng)域、試驗(yàn)時(shí)間和成本方面具有較大的局限性。近年來，如何利用真實(shí)世界證據(jù)評價(jià)藥物的有效性和安全性已成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題。2016 年， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 發(fā)布的《21 世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）將真實(shí)世界研究推向討論的中心[1]。中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳于2017年發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[2] 中首次提出以真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于注冊申請，其中規(guī)定：“支持拓展性臨床試驗(yàn)。對正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫(yī)療器械，經(jīng)初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經(jīng)知情同意后可在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他患者，其安全性數(shù)據(jù)可用于注冊申請。”2019 年9 月，國家藥監(jiān)局、海南省政府共同印發(fā)《海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實(shí)施方案》，臨床急需進(jìn)口藥械的特許政策使樂城先行區(qū)成為國家監(jiān)管部門開展真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究和應(yīng)用的重要試驗(yàn)點(diǎn)[3]。2020 年1 月，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》[4]（以下簡稱《研發(fā)審評指導(dǎo)原則》），該文件厘清了真實(shí)世界研究的相關(guān)定義、梳理了國內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的潛在來源、設(shè)置了真實(shí)世界證據(jù)可用于支持藥物監(jiān)管決策的場景、提出了真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)、明確了評價(jià)真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)當(dāng)遵循的主要原則以及與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流要點(diǎn)。2021 年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱國家藥監(jiān)局藥審中心）發(fā)布《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]（以下簡稱《數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》），其中規(guī)定了真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理以及適用性評價(jià)等內(nèi)容。以《研發(fā)審評指導(dǎo)原則》和《數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》為基礎(chǔ)，國家藥監(jiān)局藥審中心于2023 年2 月發(fā)布了《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》[6]（以下簡稱《設(shè)計(jì)與方案指導(dǎo)原則》），其中闡述了真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)及方案的主要考量因素、明確了真實(shí)世界研究方案撰寫的技術(shù)要求、指導(dǎo)申辦者設(shè)計(jì)合理的真實(shí)世界研究。上述文件為藥品的真實(shí)世界研究奠定了初步的政策基礎(chǔ)并搭建了監(jiān)管框架的雛形。除了我國以外，其他國家及地區(qū)也在加快真實(shí)世界證據(jù)在藥物研發(fā)及監(jiān)管中的應(yīng)用。例如，《21 世紀(jì)治愈法案》鼓勵(lì)FDA 開展真實(shí)世界研究并使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策以加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)，尤其是利用真實(shí)世界證據(jù)取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，這可能會(huì)加快藥品獲批速度[7] ；歐洲藥品管理局于2013 年參與的GetRealInitiative 項(xiàng)目，致力于開發(fā)出收集與綜合真實(shí)世界證據(jù)的新方法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫(yī)療保健決策過程中[4]。
在上述法律法規(guī)及政策的推動(dòng)下，近年來的真實(shí)世界研究實(shí)踐中出現(xiàn)了眾多成功案例， 例如：① 以先前形成的電子病歷作為臨床試驗(yàn)的參照臂。2017年， FDA 加速批準(zhǔn)、歐洲藥品管理局有條件批準(zhǔn)了阿維魯單抗（avelumab） 用于治療Merkel細(xì)胞癌， 這兩項(xiàng)批準(zhǔn)均依據(jù)一項(xiàng)單臂、無盲的Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（NCT02155647）， 該試驗(yàn)參照臂的數(shù)據(jù)來自于真實(shí)世界的電子病歷和德國的病案注冊表。②基于電子病歷和上市后監(jiān)測報(bào)告擴(kuò)展上市藥物的適應(yīng)癥。輝瑞制藥有限公司研發(fā)出的Ibrance（ 通用名：哌柏西利）可用于治療女性乳腺癌，然而電子病歷和上市后監(jiān)測報(bào)告顯示Ibrance 用于男性乳腺癌同樣安全有效?；诖?，F(xiàn)DA 于2019 年批準(zhǔn)了該藥新適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請。③通過電子病歷研究不同的藥物對于同一患者群體的不同療效。阿替利珠單抗（atezolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）這3 個(gè)程序性死亡受體1/ 程序性死亡受體配體1（programmed death 1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1） 靶向藥物已獲批用于二線治療尿路上皮癌，然而至今尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)直接比較三者藥效差異?；诖耍醒芯渴褂?016~2019 年期間的電子病歷，選取703 例使用以上3種藥物的患者為研究對象進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，3 種藥物藥效相近，中位存活時(shí)間均在6.4~8.5個(gè)月范圍內(nèi)[8]。目前，我國有多項(xiàng)正在進(jìn)行的真實(shí)世界研究。其中，國家藥監(jiān)局于2020 年3 月26 日批準(zhǔn)了美國艾爾建公司“青光眼引流管”的注冊申請，這是我國首個(gè)通過境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品。截至2022 年12 月15 日，普拉替尼、曲拉西利、氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑以及青光眼引流管、眼科飛秒激光治療機(jī)等9 個(gè)國際創(chuàng)新藥械產(chǎn)品已通過臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)加快獲批上市[9]。
真實(shí)世界研究方興未艾，但在面對大量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)時(shí)，由于其數(shù)據(jù)來源多元化、非結(jié)構(gòu)化、非嚴(yán)格受控，因此需要進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。只有滿足倫理原則、符合法規(guī)要求、滿足數(shù)據(jù)相關(guān)性與可靠性等要求，真實(shí)世界數(shù)據(jù)才能作為新藥申報(bào)或者變更上市藥物說明書或者藥物上市后再評價(jià)的證據(jù)。盡管如此，對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析并沒有突破臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，仍然要遵循相應(yīng)的規(guī)范性要求，因此對其中涉及數(shù)據(jù)合規(guī)問題的探討正當(dāng)其時(shí)。
二、真實(shí)世界研究中的基本問題
（一）真實(shí)世界研究的概念及其特點(diǎn)
真實(shí)世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后獲得藥物的使用情況及潛在獲益- 風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程 。真實(shí)世界研究具有形式多樣性[ 包括回顧性和（或）前瞻性觀察性研究、干預(yù)性實(shí)用臨床試驗(yàn)等]、設(shè)計(jì)復(fù)雜、分析方法要求高及結(jié)果具有不確定性等特點(diǎn)。
（二）真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的概念及其特點(diǎn)
真實(shí)世界數(shù)據(jù)指滿足適用性（主要指數(shù)據(jù)的相關(guān)性與可靠性）要求的、來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和（或）診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)、充分地分析而獲得的關(guān)于藥物使用情況和潛在獲益- 風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)可被認(rèn)定為真實(shí)世界證據(jù)。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)涉及類型主要有兩大類，即個(gè)人信息和不具有個(gè)人屬性的衛(wèi)生資源數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)等。其中，個(gè)人信息包括：①人口學(xué)特征，例如姓名、性別以及年齡等。②患者健康狀況數(shù)據(jù)，例如相關(guān)體征指標(biāo)。③醫(yī)療應(yīng)用數(shù)據(jù)，例如臨床特征、診斷、治療等。④醫(yī)療支付數(shù)據(jù)，例如對于藥品及住院費(fèi)用的支付結(jié)算。不具有個(gè)人屬性的衛(wèi)生資源數(shù)據(jù)以及公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)包括醫(yī)院信息系統(tǒng)記錄數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、研究登記數(shù)據(jù)、安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)、來自移動(dòng)設(shè)備的個(gè)體健康監(jiān)測數(shù)據(jù)等。
從真實(shí)世界數(shù)據(jù)的使用場景角度分析，當(dāng)前對于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用以藥品上市時(shí)間為基線進(jìn)行分類，可以分為上市前的真實(shí)世界數(shù)據(jù)與上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。就上市前的真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用而言，主要有三個(gè)場景值得特別關(guān)注，分別為：擴(kuò)大適應(yīng)癥；臨床急需藥、兒童疾病用藥和罕見病用藥臨床注冊；中藥的有效性、安全性評價(jià)。而上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用主要是指藥物警戒數(shù)據(jù)以及藥物上市后研究。不同場景需收集或者處理的數(shù)據(jù)在具體種類上各有不同，例如在藥物警戒場景下，一份有效的個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)包括可識別的患者、可識別的報(bào)告者、懷疑藥品、不良反應(yīng)這4 個(gè)元素。其中，當(dāng)患者的下列一項(xiàng)或幾項(xiàng)可獲得時(shí)，即認(rèn)為患者可識別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他識別代碼。提供病例資料的初始報(bào)告人或?yàn)楂@得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)是可識別的；個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告中的用藥情況和不良反應(yīng)情況均與患者個(gè)人的健康相關(guān)。依據(jù)《中華人民共和國個(gè)人信息保護(hù)法》（以下簡稱《個(gè)人信息保護(hù)法》），上述信息屬于個(gè)人信息甚至是敏感個(gè)人信息。在以真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為新藥上市審批依據(jù)時(shí)主要是以受試者隨訪數(shù)據(jù)為主[10]，包括體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)以及問卷調(diào)查等，其中，個(gè)人姓名和隨訪時(shí)間等常規(guī)信息屬于一般個(gè)人信息；與個(gè)人健康、疾病等涉及生物識別以及醫(yī)療健康的信息可被歸類于敏感個(gè)人信息。
上述真實(shí)世界數(shù)據(jù)在法律上可分為六種屬性，每種屬性之間既有區(qū)分也有重合，例如個(gè)人信息如果含有人類基因或者基因組數(shù)據(jù)，則會(huì)認(rèn)定為人類遺傳資源信息；醫(yī)療健康數(shù)據(jù)如果能夠識別到個(gè)人，則同時(shí)也屬于個(gè)人信息甚至是敏感個(gè)人信息。同時(shí)，每種屬性所對應(yīng)的法律法規(guī)、保護(hù)程度和方法不同，例如含有個(gè)人信息的人類遺傳資源信息，在收集或者進(jìn)行其他處理活動(dòng)時(shí)不但要遵守《個(gè)人信息保護(hù)法》的規(guī)定，也要符合《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》的要求。具體的屬性分類如下。
（1）個(gè)人信息。根據(jù)《個(gè)人信息保護(hù)法》以及國家標(biāo)準(zhǔn)《信息安全技術(shù) 個(gè)人信息安全規(guī)范》（以下簡稱《個(gè)人信息安全規(guī)范》），大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)因能夠識別自然人或者與已識別或者可識別的自然人相關(guān)而屬于個(gè)人信息，受《個(gè)人信息保護(hù)法》的管轄；同時(shí)個(gè)人生物識別信息、個(gè)人健康生理信息、個(gè)人財(cái)產(chǎn)信息等一旦泄露、非法提供或?yàn)E用可能危害人身和財(cái)產(chǎn)安全，極易導(dǎo)致個(gè)人名譽(yù)、身心健康受到損害或歧視性待遇等的個(gè)人信息屬于敏感個(gè)人信息，因此臨床特征、診斷、治療、生理體征以及支付結(jié)算等真實(shí)世界數(shù)據(jù)均會(huì)納入到敏感個(gè)人信息的范疇，對其收集、使用、出境等均會(huì)受到比一般個(gè)人信息更加嚴(yán)格的約束。
（2）人類遺傳資源信息。如果真實(shí)世界數(shù)據(jù)屬于人類遺傳資源信息，即包括利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料的，按照《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》（以下簡稱《人遺條例細(xì)則》），其采集、保藏、利用、對外提供等均應(yīng)當(dāng)遵守《人遺條例細(xì)則》的規(guī)定。需要說明的是，依據(jù)《人遺條例細(xì)則》，人類遺傳資源信息不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)。因此在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中的隨訪數(shù)據(jù)、影像檢查數(shù)據(jù)等不屬于人類遺傳資源信息。
（3）健康醫(yī)療數(shù)據(jù)。根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)《信息安全技術(shù) 健康醫(yī)療數(shù)據(jù)安全指南》（以下簡稱《健康醫(yī)療數(shù)據(jù)安全指南》），真實(shí)世界數(shù)據(jù)由于能夠反映特定自然人生理或心理健康，因此可以被定義為健康醫(yī)療數(shù)據(jù)；同時(shí)依據(jù)該指南，可能涉及的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)包括個(gè)人屬性數(shù)據(jù)、健康狀況數(shù)據(jù)、醫(yī)療應(yīng)用數(shù)據(jù)、醫(yī)療支付數(shù)據(jù)以及公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)。在《健康醫(yī)療數(shù)據(jù)安全指南》的基礎(chǔ)上，可以依據(jù)數(shù)據(jù)的重要程度、風(fēng)險(xiǎn)級別以及對個(gè)人健康醫(yī)療數(shù)據(jù)主體可能造成的損害和影響進(jìn)行分級，并采取差異化的安全保障措施，具體包括對于不同級別的數(shù)據(jù)采取差異化的訪問控制、數(shù)據(jù)傳輸、脫敏應(yīng)用、存儲架構(gòu)、標(biāo)注顆粒度等。在具體操作時(shí)，可以先對相應(yīng)的真實(shí)世界中的疾病或者診斷數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，例如將疾病數(shù)據(jù)分為“一般病種”與“特殊病種”，然后標(biāo)注特殊病種相關(guān)數(shù)據(jù)的顆粒度，不同詳細(xì)程度資料的隱私級別不同，顆粒度分為以下三類：概要級、摘要級和詳細(xì)級，同時(shí)規(guī)定不同的醫(yī)生級別對于不同級別和顆粒度的數(shù)據(jù)擁有不同的查閱權(quán)限。特別是依據(jù)《中華人民共和國數(shù)據(jù)安全法》，并參照國家標(biāo)準(zhǔn)《信息安全技術(shù) 網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分類分級要求（征求意見稿）》被認(rèn)定為重要數(shù)據(jù)、甚至是核心數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)采取更加嚴(yán)格的存儲、出境以及其他處理要求。根據(jù)《信息安全技術(shù) 重要數(shù)據(jù)識別指南》，在醫(yī)療健康領(lǐng)域中，反映群體健康生理狀況、族群特征、遺傳信息等的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)（如人口普查資料、人類遺傳資源 信息、基因測序原始數(shù)據(jù)）屬于重要數(shù)據(jù)。因此在真實(shí)世界研究中所收集的人類遺傳資源信息、基本測序原始數(shù)據(jù)等信息有可能會(huì)納入到重要數(shù)據(jù)的范疇中；如果上述信息關(guān)系到重大民生或者國家生物安全的，還可能會(huì)被認(rèn)定為核心數(shù)據(jù)。
（4）健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)。如果上述數(shù)據(jù)構(gòu)成了《國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》（以下簡稱《健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)管理辦法》）中規(guī)定的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的，則還應(yīng)當(dāng)遵循《健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)管理辦法》中的安全管理以及本地化存儲要求。
（5） 商業(yè)數(shù)據(jù)。盡管上述數(shù)據(jù)屬于個(gè)人信息，但是在形成數(shù)據(jù)集合的前提下，還可能會(huì)受到《中華人民共和國反不正當(dāng)競爭法》中對于商業(yè)數(shù)據(jù)的特殊保護(hù)。參照一例對于經(jīng)營者商業(yè)數(shù)據(jù)保護(hù)的司法判決案例[11]，法院認(rèn)為“網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)產(chǎn)品不同于原始網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，其提供的數(shù)據(jù)內(nèi)容雖然同樣源于網(wǎng)絡(luò)用戶信息，但經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)運(yùn)營者大量的智力勞動(dòng)成果投入，經(jīng)過深度開發(fā)與系統(tǒng)整合，最終呈現(xiàn)給消費(fèi)者的數(shù)據(jù)內(nèi)容已獨(dú)立于網(wǎng)絡(luò)用戶信息、原始網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)之外，是與網(wǎng)絡(luò)用戶信息、原始網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)無直接對應(yīng)關(guān)系的衍生數(shù)據(jù)。網(wǎng)絡(luò)運(yùn)營者對于其開發(fā)的大數(shù)據(jù)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)享有自己獨(dú)立的財(cái)產(chǎn)性權(quán)益。隨著互聯(lián)網(wǎng)科技的迅猛發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)產(chǎn)品雖然表現(xiàn)為無形資源，但可以為運(yùn)營者所實(shí)際控制和使用，網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用于市場能為網(wǎng)絡(luò)運(yùn)營者帶來相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)利益。”此外，依據(jù)《中華人民共和國反不正當(dāng)競爭法（修訂草案征求意見稿）》中的規(guī)定，該數(shù)據(jù)屬于商業(yè)數(shù)據(jù)，企業(yè)對其雖不擁有所有權(quán)，但仍然享有相應(yīng)的競爭性數(shù)據(jù)權(quán)益。
（6）對于一些衛(wèi)生資源數(shù)據(jù)和公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)，如果符合國家秘密認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)的，還應(yīng)當(dāng)遵守《中華人民共和國保守國家秘密法》的規(guī)定。
三、真實(shí)世界數(shù)據(jù)合規(guī)要求
廣東省計(jì)算機(jī)信息網(wǎng)絡(luò)安全協(xié)會(huì)發(fā)布過一份《健康醫(yī)療數(shù)據(jù)合規(guī)流通標(biāo)準(zhǔn)》[12]（以下簡稱《數(shù)據(jù)流通合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)》），該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定健康醫(yī)療數(shù)據(jù)合規(guī)流通劃分為三個(gè)階段，即流通準(zhǔn)備、流通過程以及流通完成，并分別就每個(gè)階段的合規(guī)要求提出了基本的管理模塊。例如在流通準(zhǔn)備中，基本的合規(guī)要求包括來源證明、數(shù)據(jù)處理合規(guī)、安全存儲以及合規(guī)評估這4 個(gè)方面。參照《數(shù)據(jù)流通合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)》，本文將真實(shí)世界數(shù)據(jù)的收集、流通以及使用場景分成數(shù)據(jù)的收集、使用、共享及二次利用共四個(gè)階段。
盡管場景不一，考慮到真實(shí)世界數(shù)據(jù)需要同時(shí)符合一般數(shù)據(jù)和隱私保護(hù)規(guī)則以及臨床研究的基本要求，筆者認(rèn)為依然可以參照《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《個(gè)人信息保護(hù)法》《數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》等法律法規(guī)和國家標(biāo)準(zhǔn)，從實(shí)際的真實(shí)世界數(shù)據(jù)處理活動(dòng)中提煉出幾項(xiàng)基本的要求：①遵守與數(shù)據(jù)處理相關(guān)的法律法規(guī)及國家標(biāo)準(zhǔn)。②遵循有益、不傷害、公正的醫(yī)學(xué)倫理原則。③尊重個(gè)人隱私保護(hù)，充分保障個(gè)人信息知情同意等權(quán)利。④確保健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的真實(shí)可信、健康醫(yī)療數(shù)據(jù)流通過程可控和流通的可追溯性。
（一）真實(shí)世界數(shù)據(jù)的收集合規(guī)
根據(jù)真實(shí)世界研究所依據(jù)的數(shù)據(jù)獲取時(shí)間、因果探尋順序以及數(shù)據(jù)獲取是否可控等不同，可以將真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集場景分為回顧性收集和前瞻性收集。在回顧性收集場景下，數(shù)據(jù)主要來自于既往開展的研究活動(dòng)；而在前瞻性收集的場景下，數(shù)據(jù)主要來源于即將開展的前瞻性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)。前瞻性收集是面向未來收集數(shù)據(jù)，主要關(guān)注于數(shù)據(jù)收集時(shí)患者的知情同意以及合倫理性；而回顧性收集的數(shù)據(jù)主要是對既往數(shù)據(jù)的二次利用，因此在利用之前需要對數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)中所包含信息的合規(guī)性、合倫理性以及數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行相應(yīng)的盡職調(diào)查。但無論是回顧性收集場景還是前瞻性收集場景，其對于個(gè)人信息的收集均應(yīng)當(dāng)秉持合法、正當(dāng)以及必要的原則。
1. 數(shù)據(jù)收集的合法性
就合法性而言，主要是要確保獲得數(shù)據(jù)主體的授權(quán)或者同意。該授權(quán)或者同意應(yīng)當(dāng)視數(shù)據(jù)的性質(zhì)而有所差異。
（1）對于單條數(shù)據(jù)而言，如果該數(shù)據(jù)已經(jīng)被匿名化處理，則不屬于個(gè)人信息，因此個(gè)人也不享有任何權(quán)利；未被匿名化處理的信息還屬于個(gè)人信息，應(yīng)當(dāng)由相關(guān)的主體享有與該數(shù)據(jù)相關(guān)的權(quán)利。即如果該個(gè)人信息是一般個(gè)人信息的，則應(yīng)當(dāng)取得個(gè)人信息主體的知情同意；如果該個(gè)人信息是敏感個(gè)人信息的，應(yīng)當(dāng)取得個(gè)人信息主體的單獨(dú)同意或者書面同意。同時(shí)根據(jù)《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的規(guī)定，應(yīng)當(dāng)取得研究參與者的知情同意 。就具體的取得授權(quán)同意方式，考慮到數(shù)據(jù)的敏感性，在前瞻性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)場景下，可以采取《信息安全技術(shù) 個(gè)人信息處理中告知和同意的實(shí)施指南》中規(guī)定的“增強(qiáng)告知”的方式，即通過簡潔易懂的語言，突出展示與個(gè)人權(quán)益最為相關(guān)的內(nèi)容。具體操作方式包括在知情同意獲取過程中，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)按照知情同意書內(nèi)容向受試者逐項(xiàng)說明，其中包括：受試者所參加的研究項(xiàng)目的目的、意義和預(yù)期效果，可能遇到的風(fēng)險(xiǎn)和不適，以及可能帶來的益處或者影響；有無對受試者有益的其他措施或者治療方案；保密范圍和措施；補(bǔ)償情況，以及發(fā)生損害的賠償和免費(fèi)治療；自愿參加并可以隨時(shí)退出的權(quán)利；發(fā)生問題時(shí)的聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。
（2）對于數(shù)據(jù)集合而言，如果該數(shù)據(jù)未被該領(lǐng)域內(nèi)的相關(guān)人員所普遍知曉且不能輕易獲取、經(jīng)權(quán)利人采取相應(yīng)的保密措施且具有商業(yè)價(jià)值時(shí)則應(yīng)當(dāng)作為商業(yè)秘密進(jìn)行保護(hù)；如果不符合商業(yè)秘密保護(hù)條件的，在收集、存儲、使用等數(shù)據(jù)處理行為合法的前提下，該整體數(shù)據(jù)具有商業(yè)價(jià)值屬性以及數(shù)據(jù)集合的表現(xiàn)形式，可以被認(rèn)定為商業(yè)數(shù)據(jù)而受到《中華人民共和國反不正當(dāng)競爭法》項(xiàng)下有關(guān)商業(yè)數(shù)據(jù)的保護(hù)，即商業(yè)秘密保護(hù)終止的地方就是特殊產(chǎn)權(quán)保護(hù)的起點(diǎn)[13]。我國《中華人民共和國反不正當(dāng)競爭法（修訂草案征求意見稿）》中即首次定義了商業(yè)數(shù)據(jù)并設(shè)置幾種不得非法獲取、使用商業(yè)數(shù)據(jù)的情形?？紤]到經(jīng)營者或者其他主體對于商業(yè)數(shù)據(jù)所擁有的競爭性利益或者權(quán)益，在獲取商業(yè)數(shù)據(jù)前需要在取得相關(guān)主體對于該商業(yè)數(shù)據(jù)的授權(quán)同意后方可使用；如果該商業(yè)數(shù)據(jù)中含有個(gè)人信息的，是否需要取得個(gè)人信息主體的授權(quán)同意仍有爭議。按照“三重授權(quán)”理論，如果要使用既往已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)，則需要取得相關(guān)個(gè)人信息主體以及相關(guān)組織的三重授權(quán)，即個(gè)人信息主體對數(shù)據(jù)持有人、個(gè)人信息主體對數(shù)據(jù)獲取人、數(shù)據(jù)持有人對數(shù)據(jù)獲取人的三重授權(quán)。因此，在處理數(shù)據(jù)集合時(shí)，需要對于數(shù)據(jù)的來源進(jìn)行合規(guī)性審查，這種合規(guī)性審查一般包括兩個(gè)方面：①如果數(shù)據(jù)集合中包含個(gè)人信息，其所包含原始個(gè)人信息的收集是否合法合規(guī)以及個(gè)人信息主體是否已經(jīng)授權(quán)對于其個(gè)人信息在本次真實(shí)世界研究下的使用，如果原始的知情同意書中未授權(quán)對個(gè)人信息開展真實(shí)世界研究的，還需要重新取得該個(gè)人信息主體的知情同意 。②如果數(shù)據(jù)集合不包含個(gè)人信息，則需要確認(rèn)數(shù)據(jù)集合提供方是否對于數(shù)據(jù)集合享有相應(yīng)的權(quán)益，其收集、獲取商業(yè)數(shù)據(jù)的方法是否正當(dāng)。關(guān)于取得數(shù)據(jù)集合方法的正當(dāng)性，應(yīng)提供數(shù)據(jù)來源證明。
（3）一般而言，取得數(shù)據(jù)集合有兩個(gè)途徑：①無償取得或者購買、合作。當(dāng)前一些脫敏后的醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)是對公眾開放的，以《山東省健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)管理辦法》為例，其對健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)實(shí)行分類管理，除涉及商業(yè)秘密、個(gè)人隱私或者依據(jù)法律、法規(guī)規(guī)定不得開放的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)外，其他數(shù)據(jù)均有條件或者無條件開放 ，在此路徑下，需要考察其獲取大數(shù)據(jù)的路徑是否為法律法規(guī)指定的平臺；除了開放數(shù)據(jù)之外，購買或者合作也是比較常見的獲取大數(shù)據(jù)的途徑，在此情形下，就需要考察賣方或者合作方獲取或者使用數(shù)據(jù)的資質(zhì)及來源的合法性。②公開抓取。我國對于商業(yè)數(shù)據(jù)的保護(hù)日趨嚴(yán)格，如果數(shù)據(jù)的來源是通過自動(dòng)化程序抓取的，則需要滿足以下三個(gè)條件：抓取的數(shù)據(jù)為公開數(shù)據(jù)，如果是非公開數(shù)據(jù)，則很有可能是通過突破或者繞開技術(shù)管理措施而獲得，因此會(huì)有不正當(dāng)獲取的風(fēng)險(xiǎn)；抓取的手段遵守機(jī)器人協(xié)議（Robots 協(xié)議）， 如果違反了Robots 協(xié)議，則還需要審查Robots 協(xié)議本身的合理性和正當(dāng)性；其所采取的手段未突破或者繞開技術(shù)管理措施，也就是說未違反數(shù)據(jù)方的授權(quán)訪問機(jī)制。同時(shí)也需要考察數(shù)據(jù)抓取方是否在抓取數(shù)據(jù)過程中對于商業(yè)數(shù)據(jù)主體的運(yùn)營或者利益造成了不正當(dāng)?shù)膿p害等。
2. 數(shù)據(jù)收集的正當(dāng)性
對于數(shù)據(jù)收集的正當(dāng)性，在進(jìn)行真實(shí)世界研究的場景下，由于其屬于科學(xué)研究性質(zhì)，因此正當(dāng)性應(yīng)當(dāng)可以得到滿足。除非該真實(shí)世界研究本身即是以研究為名義向醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者第三方提供不當(dāng)利益，在此情形下，數(shù)據(jù)收集也就失去了正當(dāng)性。
3. 數(shù)據(jù)收集的必要性
就數(shù)據(jù)收集的必要性而言，還需要滿足個(gè)人信息的最小化原則，即只應(yīng)收集滿足個(gè)人信息主體授權(quán)同意范圍內(nèi)的最少類型和數(shù)量的個(gè)人信息，不應(yīng)收集與其提供的服務(wù)無直接或無合理關(guān)聯(lián)的個(gè)人信息。
（二）真實(shí)世界數(shù)據(jù)的使用合規(guī)
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的使用主要包括數(shù)據(jù)的提取、清洗以及轉(zhuǎn)化。其中，數(shù)據(jù)提取主要是確保提取的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界研究的研究方案，同時(shí)提取的數(shù)據(jù)與原數(shù)據(jù)一致并進(jìn)行時(shí)間戳管理；數(shù)據(jù)清洗主要是對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行冗余和重復(fù)數(shù)據(jù)的去除、變量值邏輯核查以及異常值的處理；數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化是將清洗后的原始數(shù)據(jù)按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)格式轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界數(shù)據(jù)的過程 。在真實(shí)世界數(shù)據(jù)的使用或者管理過程中，主要涉及數(shù)據(jù)合規(guī)的問題有四個(gè)，即尊重受試者的隱私保護(hù)、數(shù)據(jù)的去標(biāo)識化、數(shù)據(jù)完整性和準(zhǔn)確性要求以及數(shù)據(jù)的安全性要求。
1. 尊重受試者的隱私保護(hù)
《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第十七條第（五）項(xiàng)規(guī)定：“保護(hù)隱私權(quán)及個(gè)人信息。切實(shí)保護(hù)研究參與者的隱私權(quán)，如實(shí)將研究參與者個(gè)人信息的收集、儲存、使用及保密措施情況告知研究參與者并得到許可，未經(jīng)研究參與者授權(quán)不得將研究參與者個(gè)人信息向第三方透露。”具體在操作時(shí)應(yīng)當(dāng)在真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)的初期將隱私保護(hù)納入技術(shù)層面進(jìn)行考慮，包括：①對于基本人口學(xué)資料進(jìn)行去標(biāo)識化處理；②在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的前提下，盡可能不包括個(gè)人標(biāo)識信息?？刂普呖梢栽跀?shù)據(jù)分類分級的基礎(chǔ)上，按照隱私保護(hù)級別將個(gè)人信息分為無標(biāo)識數(shù)據(jù)集、受限制數(shù)據(jù)集以及可標(biāo)識數(shù)據(jù)集。無標(biāo)識數(shù)據(jù)集一般指匯總概要的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)不涉及任何可以識別到自然人個(gè)人的數(shù)據(jù)或者信息，但是依然需要注意防止通過匯總數(shù)據(jù)間接進(jìn)行個(gè)人信息識別的可能；受限制數(shù)據(jù)集涉及患者級別的受保護(hù)信息，但身份標(biāo)識被刪除、加密或者泛化，盡管患者數(shù)據(jù)被采取泛化等加密措施，此時(shí)的患者數(shù)據(jù)仍然屬于個(gè)人信息而受到《個(gè)人信息保護(hù)法》的保護(hù)；可識別數(shù)據(jù)集指包含患者的身份識別信息，例如部分研究需要用到患者的地址、戶籍、基因等信息。除此以外，在真實(shí)世界數(shù)據(jù)使用中的受試者隱私保護(hù)還包括嚴(yán)格的設(shè)備設(shè)施和試驗(yàn)文件管理、受限的查閱權(quán)限和嚴(yán)格的信息發(fā)布流程。
2. 數(shù)據(jù)的去標(biāo)識化
《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中要求：“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、處理和保存應(yīng)當(dāng)確保記錄和受試者信息的保密性。”在真實(shí)世界研究過程中，其對于受試者信息的保密性也應(yīng)當(dāng)參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求并貫穿整個(gè)流程，而數(shù)據(jù)的去標(biāo)識化是在使用過程中保證受試者信息的保密性的重要途徑。因此在數(shù)據(jù)使用過程中，應(yīng)當(dāng)去除患者姓名、家庭地址、身份證號、手機(jī)號碼、聯(lián)系人姓名及電話等個(gè)人信息。具體去標(biāo)識化的操作方法，可以參考《信息安全技術(shù) 個(gè)人信息去標(biāo)識化指南》中的相關(guān)要求和流程進(jìn)行操作。就真實(shí)世界研究中的數(shù)據(jù)去標(biāo)識化，可以視其數(shù)據(jù)的重要程度采取不同的去標(biāo)識化處理。對于個(gè)人屬性數(shù)據(jù)中可唯一識別到個(gè)人的信息或披露后會(huì)給個(gè)人造成重大影響的信息，例如姓名、電話號碼、身份證號碼、家庭住址、電子郵件等，則應(yīng)當(dāng)采取完全的去標(biāo)識化，即將上述信息以隨機(jī)的符號或者代碼替換、留白或者泛化（例如對于姓名可以采用留白或者空置的方法；對于家庭住址可以進(jìn)行泛化至某省某市；對于身份證號碼，可以在關(guān)鍵信息上用*** 替代）；個(gè)人屬性數(shù)據(jù)中可間接關(guān)聯(lián)到個(gè)人的信息，例如出生日期、就診時(shí)間、檢查時(shí)間、治療時(shí)間、 ?。ǔ觯┰簳r(shí)間、工作單位等，宜進(jìn)行泛化處理，例如對于具體的時(shí)間，可以對應(yīng)到年月；對于年齡，可以設(shè)置區(qū)間，例如20~30 歲之間等。
3. 數(shù)據(jù)完整性和準(zhǔn)確性要求
根據(jù)《個(gè)人信息保護(hù)法》第八條：“處理個(gè)人信息應(yīng)當(dāng)保證個(gè)人信息的質(zhì)量，避免因個(gè)人信息不準(zhǔn)確、不完整對個(gè)人權(quán)益造成不利影響。”根據(jù)《數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》，對于真實(shí)世界數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)行評價(jià)的重要方面之一就是數(shù)據(jù)的完整性，應(yīng)對于數(shù)據(jù)的缺失程度、缺失分布、缺失原因和變量的缺失機(jī)制予以詳盡描述，并慎重考慮該數(shù)據(jù)能否作為支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的數(shù)據(jù)；而準(zhǔn)確性指數(shù)據(jù)與其描述的客觀特征一致。
4. 數(shù)據(jù)的安全性要求
根據(jù)《中華人民共和國數(shù)據(jù)安全法》第二十七條第一款中：“開展數(shù)據(jù)處理活動(dòng)應(yīng)當(dāng)依照法律、法規(guī)的規(guī)定，建立健全全流程數(shù)據(jù)安全管理制度，組織開展數(shù)據(jù)安全教育培訓(xùn)，采取相應(yīng)的技術(shù)措施和其他必要措施，保障數(shù)據(jù)安全。”由于真實(shí)世界研究中涉及眾多敏感數(shù)據(jù)，因此數(shù)據(jù)處理者應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的技術(shù)管理措施以確保數(shù)據(jù)的安全。例如建立數(shù)據(jù)權(quán)限管理機(jī)制，對于數(shù)據(jù)的訪問、查看、使用以及下載等進(jìn)行權(quán)限控制；在多中心試驗(yàn)場景下的數(shù)據(jù)宜實(shí)行管理與分析并滿足數(shù)據(jù)安全存儲及訪問等各項(xiàng)條件；對數(shù)據(jù)采取加密技術(shù)；建立操作設(shè)置審批流程、角色權(quán)限控制和最小授權(quán)的訪問控制策略，鼓勵(lì)建立自動(dòng)化審計(jì)系統(tǒng)，監(jiān)測記錄數(shù)據(jù)的訪問和處理活動(dòng)等。
（三）數(shù)據(jù)的共享合規(guī)
在數(shù)據(jù)收集以及使用過程中不可避免地會(huì)涉及數(shù)據(jù)的共享，數(shù)據(jù)共享的合規(guī)性需要注意以下三點(diǎn)。
（1）數(shù)據(jù)共享的合規(guī)要求基于個(gè)人信息的共同處理、委托處理還是提供而有所不同。根據(jù)《個(gè)人信息保護(hù)法》，共同處理個(gè)人信息的，應(yīng)當(dāng)約定各自的權(quán)利義務(wù)并對侵害個(gè)人信息權(quán)益造成的損害承擔(dān)連帶責(zé)任；委托處理個(gè)人信息的，應(yīng)當(dāng)與受托人約定委托處理的目的、期限、處理方式、個(gè)人信息的種類、保護(hù)措施以及各自的權(quán)利義務(wù)等；向其他個(gè)人信息處理者提供個(gè)人信息的，應(yīng)當(dāng)向個(gè)人告知接收方的名稱或者姓名、聯(lián)系方式、處理目的、處理方式和個(gè)人信息的種類，并取得個(gè)人的單獨(dú)同意。
（2）如果數(shù)據(jù)的共享涉及數(shù)據(jù)出境的，還應(yīng)當(dāng)滿足數(shù)據(jù)出境的合規(guī)要求，分別采取標(biāo)準(zhǔn)合同、個(gè)人信息保護(hù)認(rèn)證以及數(shù)據(jù)出境安全評估三種路徑[14]，在不滿足數(shù)據(jù)出境安全評估要求的前提下，對于數(shù)據(jù)出境，可以選擇適用標(biāo)準(zhǔn)合同或者個(gè)人信息保護(hù)認(rèn)證這兩種路徑。當(dāng)然對于涉及健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)或者核心數(shù)據(jù)的，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行本地化存儲而不能進(jìn)行跨境傳輸。
（3）除了遵守上述關(guān)于數(shù)據(jù)出境的法律法規(guī)之外，根據(jù)《數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的傳輸應(yīng)當(dāng)基于可信的網(wǎng)絡(luò)安全環(huán)境，在數(shù)據(jù)收集、處理、分析甚至銷毀的全生命周期予以控制，并且在數(shù)據(jù)傳輸過程都應(yīng)有加密保護(hù)。具體的安全傳輸措施包括：①區(qū)分在線傳輸與離線傳輸而采取不同的加密方式。②采用密碼技術(shù)保證通信過程中的敏感信息或者數(shù)據(jù)集不被竊取、篡改。③保證端口安全，不使用未通過使用審批流程的對外端口。④實(shí)施訪問控制。
（四）數(shù)據(jù)的二次利用合規(guī)
數(shù)據(jù)的二次利用又被稱為數(shù)據(jù)的再利用，這是為了提升數(shù)據(jù)的使用效率、最大程度挖掘數(shù)據(jù)潛力的一種數(shù)據(jù)處理方法。在真實(shí)世界研究中，由于使用數(shù)據(jù)來源的廣泛性與多樣性，不可避免地會(huì)涉及對于原始數(shù)據(jù)的二次利用，由此帶來的數(shù)據(jù)使用的合規(guī)以及倫理性問題就得到了較為廣泛的關(guān)注。
在真實(shí)世界研究場景下的數(shù)據(jù)二次利用中，如果數(shù)據(jù)中涉及個(gè)人信息的（具體個(gè)人信息的判斷標(biāo)準(zhǔn)參見前文），則面臨著二次利用是否需要重新取得個(gè)人信息主體同意的問題?！秱€(gè)人信息保護(hù)法》第十四條第二款規(guī)定：“個(gè)人信息的處理目的、處理方式和處理的個(gè)人信息種類發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)重新取得個(gè)人同意。”因此如果在一項(xiàng)真實(shí)世界研究中，研究者收集的數(shù)據(jù)是已經(jīng)取得個(gè)人信息主體同意的，則滿足了合法性來源的要求；但是滿足合法性來源并不意味著可以直接進(jìn)行數(shù)據(jù)的使用，還需要判斷當(dāng)初取得的個(gè)人信息主體的同意范圍是否包括了開展該真實(shí)世界研究。另外，《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三十八條第（一）項(xiàng)規(guī)定，與研究參與者相關(guān)的研究內(nèi)容發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化的，研究者應(yīng)當(dāng)再次獲取研究參與者的知情同意?；诖耍P者認(rèn)為，如果原始數(shù)據(jù)收集并非是以醫(yī)學(xué)研究為目的，則將個(gè)人信息用于真實(shí)世界研究需要重新獲得個(gè)人信息主體的知情同意，因?yàn)檫@完全偏離了當(dāng)時(shí)給予知情同意的目的和范圍；但是如果原始數(shù)據(jù)收集的目的就是基于醫(yī)學(xué)研究的，則按照《 涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，需要審查該真實(shí)世界研究與原先約定的研究內(nèi)容相比是否發(fā)生了實(shí)質(zhì)性變化，如果沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，則無需重新取得知情同意；反之，則需要重新獲取個(gè)人信息主體的知情同意。
四、立法建議
由于真實(shí)世界研究在我國發(fā)展時(shí)間尚短，在國家層面的立法規(guī)范還在不斷完善過程中，筆者認(rèn)為，當(dāng)務(wù)之急是：①需要對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的法律屬性進(jìn)行明確。②明確數(shù)據(jù)匿名化的操作技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。③更加精確地區(qū)分匿名化和去標(biāo)識化。④為促進(jìn)醫(yī)療進(jìn)步與發(fā)展，可以豁免在特定情形下的知情同意。
（一）明確真實(shí)世界數(shù)據(jù)的法律屬性
真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)集合，在符合商業(yè)秘密保護(hù)條件時(shí)，應(yīng)當(dāng)受到商業(yè)秘密的保護(hù)。但由于當(dāng)前商業(yè)秘密保護(hù)的舉證困難，特別是對于其“非公知性”（即需要證明相關(guān)信息不為公眾所知悉）證明難度較高，并且在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中的很多信息并不具備這樣的“非公知性”屬性，因此如何保護(hù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的收集處理主體的數(shù)據(jù)權(quán)益，激發(fā)更多的主體參與到真實(shí)世界研究中，是當(dāng)前亟待解決的問題。特別是2022年12 月《關(guān)于構(gòu)建數(shù)據(jù)基礎(chǔ)制度更好發(fā)揮數(shù)據(jù)要素作用的意見》中首次提出“建立公共數(shù)據(jù)、企業(yè)數(shù)據(jù)、個(gè)人數(shù)據(jù)的分類分級確權(quán)授權(quán)制度。根據(jù)數(shù)據(jù)來源和數(shù)據(jù)生成特征，分別界定數(shù)據(jù)生產(chǎn)、流通、使用過程中各參與方享有的合法權(quán)利，建立數(shù)據(jù)資源持有權(quán)、數(shù)據(jù)加工使用權(quán)、數(shù)據(jù)產(chǎn)品經(jīng)營權(quán)等分置的產(chǎn)權(quán)運(yùn)行機(jī)制，推進(jìn)非公共數(shù)據(jù)按市場化方式‘共同使用、共享收益’的新模式，為激活數(shù)據(jù)要素價(jià)值創(chuàng)造和價(jià)值實(shí)現(xiàn)提供基礎(chǔ)性制度保障。”因此對于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的收集處理主體享有的相關(guān)數(shù)據(jù)權(quán)益應(yīng)當(dāng)予以明確，以保證其對于合法收集、處理的數(shù)據(jù)享有相應(yīng)的使用以及收益等權(quán)益。同時(shí)，從另外一個(gè)角度，對于符合數(shù)據(jù)開放條件的公共數(shù)據(jù)，在遵循分類分級、需求導(dǎo)向、安全可控的原則上，在法律、法規(guī)允許范圍內(nèi)最大限度開放，以促進(jìn)數(shù)據(jù)的最大化利用。
（二）明確匿名化的操作技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)
《個(gè)人信息保護(hù)法》定義了匿名化，即匿名化是指個(gè)人信息經(jīng)過處理無法識別特定自然人且不能復(fù)原的過程，但法律只有定義，卻未明確具體的操作和實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，致使在實(shí)務(wù)中對于如何操作匿名化缺乏明確的指引?！秱€(gè)人信息安全規(guī)范》中也對匿名化進(jìn)行了類似的定義，即匿名化是通過對個(gè)人信息的技術(shù)處理，使得個(gè)人信息主體無法被識別或者關(guān)聯(lián)，且處理后的信息不能被復(fù)原的過程，但在該規(guī)范中依然沒有對于操作匿名化的技術(shù)、流程以及具體標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。與此相對應(yīng)，同樣作為數(shù)據(jù)脫敏手段的數(shù)據(jù)去標(biāo)識化，在國家以及地方層面均有著比較明確的操作指引和標(biāo)準(zhǔn)：在國家層面，《信息安全技術(shù) 個(gè)人信息去標(biāo)識化指南 》中對于去標(biāo)識化的目標(biāo)、原則、過程以及角色分工進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定；在地方層面，上海市市場監(jiān)督管理局亦發(fā)布了地方標(biāo)準(zhǔn)《數(shù)據(jù)去標(biāo)識化共享指南》。筆者認(rèn)為可以參考當(dāng)前去標(biāo)識化的標(biāo)準(zhǔn)制訂工作，及時(shí)制訂有關(guān)匿名化的國家以及地方標(biāo)準(zhǔn)以便于數(shù)據(jù)處理者明確匿名化的路徑。
（三）建議在實(shí)務(wù)中更加精確地區(qū)分匿名化與去標(biāo)識化
基于我國對于匿名化采取的絕對標(biāo)準(zhǔn) ，絕對不能識別或者關(guān)聯(lián)個(gè)人，亦不能復(fù)原，因此要實(shí)現(xiàn)個(gè)人信息匿名化的難度非常高，基本排除數(shù)據(jù)處理者試圖通過匿名化來自由使用個(gè)人信息的可能性。因?yàn)閺募夹g(shù)層面只要給予足夠的時(shí)間， 沒有任何信息是完全不可能被復(fù)原的。與此相對的是歐盟基于“合理可能”（reasonably likely）的標(biāo)準(zhǔn)[15]，綜合考慮技術(shù)、成本、時(shí)間等因素，如果數(shù)據(jù)控制者或其他人采用了所有合理可能的方法，仍無法直接或間接識別數(shù)據(jù)主體，就可以被認(rèn)定為匿名化。筆者認(rèn)為歐盟的相對標(biāo)準(zhǔn)有著較高的可操作性，結(jié)合當(dāng)前的去標(biāo)識化標(biāo)準(zhǔn)，建議在實(shí)務(wù)中更加精確地區(qū)分匿名化與去標(biāo)識化，將符合條件的去標(biāo)識化視為匿名化。例如可以將去標(biāo)識化按照直接識別個(gè)人的難度分為四級：第1 級是能直接識別個(gè)人的數(shù)據(jù)，包含直接標(biāo)識符的數(shù)據(jù)，在特定環(huán)境下能直接識別個(gè)人；第2 級是消除直接標(biāo)識符的數(shù)據(jù)，是指刪除了直接標(biāo)識符，但包含準(zhǔn)標(biāo)識符的數(shù)據(jù)，或者對直接標(biāo)識符進(jìn)行了處理（例如泛化、抑制等），使其不再能直接標(biāo)識個(gè)人身份，并且重標(biāo)識風(fēng)險(xiǎn)高于設(shè)定閾值的數(shù)據(jù)。例如常見的身份證號碼或者手機(jī)號碼將部分位段標(biāo)“*”處理，已轉(zhuǎn)化為準(zhǔn)標(biāo)識符；第3 級是重標(biāo)識風(fēng)險(xiǎn)可接受數(shù)據(jù)，是指消除了直接標(biāo)識符，且重標(biāo)識風(fēng)險(xiǎn)低于設(shè)定閾值的數(shù)據(jù)；第4 級是聚合數(shù)據(jù)，是對數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析得出的聚合數(shù)據(jù)，不再包含個(gè)例數(shù)據(jù)。將風(fēng)險(xiǎn)較低的第3 級或者第4 級的數(shù)據(jù)可以視為匿名化，如此，在真實(shí)世界研究過程中的使用、分享、傳輸該等數(shù)據(jù)就無需取得自然人個(gè)人同意。
（四）考慮在回顧性真實(shí)世界研究中，適當(dāng)減輕申辦者或者臨床研究機(jī)構(gòu)取得受試者知情同意的要求
為促進(jìn)科學(xué)技術(shù)發(fā)展，解決患者未被滿足的醫(yī)療需求，可以考慮在回顧性真實(shí)世界研究中，適當(dāng)減輕申辦者或者臨床研究機(jī)構(gòu)取得受試者知情同意的要求。盡管《健康醫(yī)療數(shù)據(jù)安全指南》中規(guī)定了臨床試驗(yàn)知情同意的例外情形，即“對于產(chǎn)品上市后研究，以驗(yàn)證產(chǎn)品安全性和有效性為目的，在數(shù)據(jù)去標(biāo)識化的前提下，相關(guān)申辦者不需要獲得受試者知情同意”；以及可以向倫理委員會(huì)申請知情同意豁免的情形：“對于回顧性研究，已無法追溯到患者，或獲取受試者知情同意代價(jià)太高，在數(shù)據(jù)去標(biāo)識化的前提下，可以申請知情同意豁免”。但是最新版《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》已經(jīng)將原版審查辦法中的關(guān)于豁免知情同意的例外情形刪除并明確規(guī)定了研究項(xiàng)目發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化時(shí)需要再次取得研究參與者的知情同意，考慮到最新版的時(shí)效以及法律位階，目前還是應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求再次取得受試者的知情同意。于是這就為將來回顧性真實(shí)世界研究在取得受試者知情同意方面帶來困難，特別是數(shù)據(jù)較為久遠(yuǎn)或者受試者難以取得聯(lián)系時(shí)。因此筆者建議將回顧性真實(shí)世界研究區(qū)分為由政府或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)起的公益性的真實(shí)世界研究與醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的商業(yè)性的真實(shí)世界研究，對于由政府或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者研究者發(fā)起的真實(shí)世界研究，其目的是為驗(yàn)證某項(xiàng)藥物的安全性或者有效性的，在去標(biāo)識化的前提下，可以豁免取得受試者的知情同意；在商業(yè)性的真實(shí)世界研究中，在使用第3、4 級的去標(biāo)識化標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以向倫理委員會(huì)申請受試者的知情同意豁免，由倫理委員會(huì)根據(jù)真實(shí)世界研究的目的、背景、對于受試者隱私保護(hù)措施等條件后綜合判斷是否同意豁免。
五 、結(jié)語
當(dāng)前的真實(shí)世界研究仍然處于發(fā)展初期，在研究參與者個(gè)人信息以及隱私保護(hù)愈加受到重視的今天，應(yīng)當(dāng)對于真實(shí)世界研究在數(shù)據(jù)收集、使用、共享、傳輸以及其他處理過程中的個(gè)人信息保護(hù)進(jìn)一步明確規(guī)則及責(zé)任以維護(hù)研究參與者的合法權(quán)益；與此同時(shí)，為了促進(jìn)真實(shí)世界研究的開展，也需要對于通過合法方式取得數(shù)據(jù)的企業(yè)或者機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)權(quán)益進(jìn)行規(guī)定，并且區(qū)分匿名化與去標(biāo)識化，適當(dāng)降低匿名化標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)豁免在特定場景下的個(gè)人知情同意，以建立一套平衡科學(xué)研究自由與隱私保護(hù)的機(jī)制。這對于促進(jìn)科學(xué)研究與進(jìn)步、保護(hù)研究參與者隱私至關(guān)重要。
引用本文
謝峰.藥品真實(shí)世界研究場景下的數(shù)據(jù)合規(guī)要求及立法建議[J].中國食品藥品監(jiān)管.2023.10（237）：94-105.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
