藥物上市后的劑型變更比較多見。大部分支持初始劑型上市的試驗數(shù)據(jù)是足以支持后續(xù)變更后新的劑型的。不過，也有些例外情況，比較常見的是新劑型不只出現(xiàn)了劑型的變化，給藥方式也隨之變化，比如口服固體制劑改成注射劑型。當然，還有些情況會涉及到給藥周期的變化。諸如此類情況，就會涉及到額外的非臨床研究，以確認新劑型在新的給藥方式或方案下的安全性。關于已上市藥物劑型變更，F(xiàn)DA于2015年頒布了《Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route》。不過，我看好多群友對這個文件還不是很熟悉，經(jīng)常有朋友詢問劑型變更涉及的非臨床研究情況。本文做下簡單分享。
判斷上市后藥物劑型變更后，是否需要開展額外的毒理研究或者開展哪些研究，有一個大的前提，即支持早期劑型上市的非臨床研究數(shù)據(jù)是非常充分的?？赡苡腥藭Ц?，藥物都已經(jīng)被監(jiān)管機構(gòu)批準上市了，非臨床數(shù)據(jù)理論上應該沒問題才對。這就涉及到不同時期的監(jiān)管要求、指導原則、行業(yè)標準等的變化，有可能以當前階段的標準審視早年的研究數(shù)據(jù)會發(fā)現(xiàn)很多缺陷。如果出現(xiàn)這種情況，在劑型變更申請時，第一步自然是查缺補漏，先把過往的作業(yè)補完整，再探討新的變更可能引入的額外的非臨床研究。
第二步涉及如何評估擬開展的額外非臨床研究。核心的準則是過往研究數(shù)據(jù)是否支持新劑型的臨床或上市研究。換句話說，拋開原始劑型不談，假如就是申報現(xiàn)有劑型，應該具備哪些非臨床研究數(shù)據(jù)？與已有數(shù)據(jù)進行比對，缺什么補什么。不缺，自然就無需額外開展研究。第三步是評估給藥途經(jīng)引入的特定的研究內(nèi)容，不同給藥途經(jīng)的非臨床關注點是有區(qū)別的。
聊完大的原則，再看下決定非臨床橋接內(nèi)容的兩大核心要點，系統(tǒng)暴露量和給藥途徑。
雖然靜脈給藥途徑是100%的系統(tǒng)暴露，但理論上所有給藥途徑都會或多或少存在系統(tǒng)暴露。因此，需要對劑型變更前后對應的系統(tǒng)暴露情況進行對比評估。如果現(xiàn)有毒理學數(shù)據(jù)不能支持新劑型的系統(tǒng)暴露情況，或者系統(tǒng)暴露特征不同。前者比較容易理解，比如新劑型暴露量大增，超過原有動物TK暴露，理論上需要新的毒理數(shù)據(jù)支持。后者，個人理解需要結(jié)合新劑型的PK和ADME特征分析，比如藥時曲線的明顯差異。FDA指南里面的原話是：An adequate evaluation of the pharmacokinetics and absorption, distribution, metabolism, and elimination (PK/ADME) of the drug substance is recommended for new formulations.新的制劑建議對PK/ADME特征進行研究，并根據(jù)藥代動力學各項結(jié)果評估是否開展及開展哪些毒理學研究。如果新的制劑或給藥途徑的PK數(shù)據(jù)無法獲得，則建議按照臨床擬用劑量，100%生物利用度測算，判斷現(xiàn)有毒理數(shù)據(jù)是否充分。
關于給藥途徑，核心觀點是，任何藥物如果劑型變更后，給藥途徑同時也出現(xiàn)變更，則需要采用臨床擬用途徑開展單次給藥毒性或重復給藥毒性研究，并需要進行組織病理學檢查（For all drug product reformulations and for all drug products with new routes of administration, acute and/or repeat-dose toxicity studies with complete histological evaluation should be conducted using the clinical route of administration）。如果開展重復給藥毒性試驗，則單次給藥毒性試驗不是必須的。如果新給藥途徑的暴露量≤原給藥途徑，則不需要進行全面的組織病理學檢查，僅開展局部暴露組織即可，比如口服制劑變更為皮膚外用制劑。當然，這都是些具體的試驗設計細節(jié)了，底層邏輯是橋接原有數(shù)據(jù)，額外評估新增加的風險。
除了以上大的原則外，針對具體給藥途徑，還有些特定要求，具體如下：
1）口服制劑
除滿足暴露量和給藥途經(jīng)既定原則外，通?？诜苿┎恍枰~外開展其它毒理學研究。
比如口服片劑改口服膠囊，在暴露量、暴露特征與之前類似，給藥途徑均未變化的情況下，理論上不需要額外非臨床安全性評價。又如前幾天群友討論的口服片劑改為口溶膜制劑，通常也不需要額外開展非臨床毒理研究。再如屈大麻酚膠囊（Marinol®）改為屈大麻酚口服液（Syndros®），F(xiàn)DA資料顯示在提交NDA的過程中，Syndros并未開展額外的非臨床研究。那如果是口服速釋劑型改為緩釋劑型呢？如果PK結(jié)果證實緩釋劑型的暴露量≤原速釋制劑，且無新增安全性擔憂的輔料、雜質(zhì)或降解物，也無需開展額外的非臨床毒理研究。
如果靜脈改口服，雖然暴露量可能低于原制劑，但給藥途經(jīng)發(fā)生變化，按照該指導原則要求，是需要開展口服給藥的非臨床毒理學研究的，具體單次給藥、重復給藥及給藥周期，則可參考ICH M3或ICH S9等要求而定。
還有一點特別說明，如果涉及制劑處方中的輔料成分，未在之前已上市其它產(chǎn)品中使用過，則需要額外參照FDA制定的《Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients》，評估藥用輔料引入的安全性風險。
2）皮膚給藥（包括貼片）
對于變更為皮膚外用制劑的藥物，需考慮遲發(fā)型超敏反應、光毒性評估。如果之前未開展過眼部刺激，則皮膚用藥有可能誤入眼睛，需要開展體外或體內(nèi)的眼刺激性試驗。
如果藥物活性成分未經(jīng)歷過經(jīng)皮給藥路徑，則需要開展在一種非嚙齒類動物（推薦小型豬）中的局部重復給藥毒性研究，給藥周期與臨床擬用周期一致（最長不超過9個月），且需要伴隨局部和系統(tǒng)暴露量的評估。另外，如果皮膚給藥劑量比系統(tǒng)途徑給藥后折合的皮膚劑量高出幾個數(shù)量級，且臨床擬用適應癥為慢性病，即使系統(tǒng)給藥途徑開展過致癌試驗，也需要考慮開展皮膚給藥的致癌性研究。當然，如果經(jīng)皮給藥的慢性重復給藥毒性試驗中未觀察到癌前病變，且無其他致癌擔憂，如藥物無基因毒性、藥物系統(tǒng)給藥途徑致癌性結(jié)果提示無風險，則可以豁免皮膚給藥途徑的致癌性研究。
舉幾個案例。有個精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物，從口服速釋制劑改為皮膚貼片。為支持IND申請，開展了兔重復給藥皮膚刺激性試驗、豚鼠皮膚過敏試驗。為支持NDA，還需要開展光毒性研究（參照ICH S10）、小型豬9個月重復給藥毒性研究、經(jīng)皮給藥致癌性研究。當然，致癌性試驗開展與否的原則前文已有介紹。
不過，同樣的劑型改造策略，開展的非臨床研究也未必相同，Clobex®、Olux®、Olux®-E都是從丙酸氯倍他索乳霜改造而來的不同皮膚外用制劑，且臨床擬用方式、持續(xù)時間類似，但Olux®上市時并未額外開展任何非臨床研究。Clobex®開展了體外皮膚滲透試驗、大鼠經(jīng)皮給藥生殖Ⅱ段發(fā)育毒性研究、兔眼和皮膚刺激性試驗、豚鼠皮膚過敏試驗、小鼠13周皮膚給藥毒性研究，并承諾藥物上市后開展皮膚致癌性研究。Olux®-E則開展了遺傳毒性標準組合試驗和兔皮膚、眼刺激性試驗。同樣承諾藥物上市后開展致癌性試驗。所以，同樣的原料藥、同樣的藥物濃度（0.05%氯倍他索）、同樣的給藥途徑和臨床擬用方案、同樣的監(jiān)管機構(gòu)（FDA），非臨床策略也是多樣的。具體原因不明，或許跟藥物上市時間有關，Olux®上市最早，2000年上市?；蛟S跟藥用輔料相關。又或許跟企業(yè)的開發(fā)策略有關，有些企業(yè)的策略更保守，愿意開展更多的研究，以降低注冊風險以及產(chǎn)品開發(fā)風險。
3）靜脈給藥
變更為靜脈給藥途徑，需額外開展與血相容性研究，比如體外溶血、蛋白質(zhì)絮凝和血小板激活等實驗。當然，常規(guī)毒理研究要求則按照變更給藥途經(jīng)大的原則執(zhí)行。
4）眼部給藥
如果變更前的制劑從未經(jīng)歷過眼部途徑給藥，則變更后的劑型需要開展兩個種屬的眼部給藥的系統(tǒng)毒理學評價。反之，如果之前有眼部給藥途徑，則只需要開展一個種屬的毒理學研究。需要注意的是，毒理研究中要額外關注眼部的評價指標，如裂隙燈檢查（有或無熒光素染色）、眼底檢查、眼壓測量、視網(wǎng)膜電圖和組織病理學，并建議開展眼部組織分布，同時還要監(jiān)測藥物的系統(tǒng)暴露情況。
5）耳部給藥
變更為耳部用藥途徑，需要開展皮膚刺激、遲發(fā)性超敏反應試驗。FDA建議監(jiān)測藥物穿透完整鼓膜的能力，以及在中耳、內(nèi)耳的藥物暴露情況。如果藥物臨床使用后預計會出現(xiàn)中耳、內(nèi)耳的暴露或直接在該部位用藥，則需要在單次或重復給藥毒性試驗中，伴隨考察聽性腦干反應，耳部組織的組織病理學檢查等。
6）吸入給藥
假如變更前制劑未經(jīng)歷過吸入給藥，則需要對變更后制劑開展2個種屬的吸入毒理研究，周期2-4周。如果藥物用于慢性病，則在短期毒理研究基礎上，選擇最相關動物種屬，開展最多6個月的重復吸入給藥毒性研究。如果慢行吸入給藥毒理研究中未見癌前病變或增殖、增生異常，且口服給藥可實現(xiàn)充分的氣道暴露，則可以用口服給藥的致癌性試驗結(jié)果代替吸入途徑。
7）鼻內(nèi)給藥
鼻內(nèi)給藥途徑的大體原則與吸入給藥類似。有點區(qū)別的是，毒理研究中需要對鼻相關局部組織及受影響的腦部區(qū)域組織進行病理學檢查。另外，假如藥物粒徑≤5微米，藥物可擴散并沉積至肺部，可以用吸入途徑替代鼻內(nèi)途徑給藥。
8）陰道內(nèi)用藥
首先需要開展遲發(fā)性超敏反應試驗。其次，陰道內(nèi)用藥有可能在生殖器官的暴露量超出過往其它用藥途徑，需要開展1個種屬的生殖和發(fā)育毒性研究。
9）直腸用藥
未見給藥途經(jīng)特定的額外毒理研究。
10）口腔內(nèi)（包括頰、舌或牙周）
通常來講，之前劑型開展的經(jīng)口給藥非臨床研究是可以支持其它經(jīng)口制劑的。但是，如果新制劑中有藥物組分之前未開展過經(jīng)口給藥毒理研究，或之前獲得數(shù)據(jù)不能覆蓋新制劑的暴露量，則需要開展經(jīng)口給藥的毒理學研究，應包括對胃腸道進行徹底的大體解剖和組織病理學檢查。
可以考慮開展一個種屬的口腔局部毒性研究，給藥頻率可以參考臨床擬用頻率。
比如口服片劑改為舌下含服制劑，嚴格意義上講，已經(jīng)改變了藥物的吸收途徑，舌下含服吸收快，且沒有首過效應，跟口服片劑的代謝可能也會產(chǎn)生差異，這時評估過程就要復雜一些。既要看原型藥物暴露量情況，也要兼顧新途徑的代謝差異引入的變量。這塊未找到具體需要哪些試驗支持的確切依據(jù)，按照FDA的字面意思理解，如果新制劑的臨床擬用劑量暴露量并未超過原有制劑，似乎是開展口腔內(nèi)的局部毒性研究即可。
11）尿道內(nèi)給藥
如果受試藥物未開展過雄性生育力研究，需要在最合適的種屬中評估對雄性生育力的影響。
12）膀胱內(nèi)給藥
如果之前研究的暴露量不能覆蓋現(xiàn)有新型制劑，需要在最合適的種屬中評估生殖和發(fā)育毒性。
13）緩釋注射劑或植入制劑
如果受試藥物之前未作為緩釋制劑開發(fā)，但所用輔料成分被作為緩釋制劑組分之一使用過，可以僅在最相關種屬中開展毒理學研究。比如普通注射劑改為緩釋注射劑的情況。
14）鞘內(nèi)或硬膜外給藥
同理，如果受試藥物之前未經(jīng)歷過鞘內(nèi)或硬膜外給藥，則建議開展新劑型的兩個種屬的毒理學研究。如果能充分證明其中一個種屬是最敏感的，可以考慮單種屬，但要提供充分的證據(jù)予以說明，且經(jīng)過監(jiān)管機構(gòu)同意。
如果藥物僅開發(fā)為硬膜外給藥，則既要考慮硬膜外給藥，又要考慮鞘內(nèi)給藥，為了評估臨床不小心給到鞘內(nèi)的風險。反過來，如果新劑型臨床擬鞘內(nèi)給藥，則無需開展硬膜外給藥。
另外，由于鞘內(nèi)或硬膜外局部高劑量/濃度給藥，應考慮開展神經(jīng)毒性評估，如行為學、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大體解剖和組織病理學檢查。藥代動力學部分除考察系統(tǒng)暴露外，還需要對腦脊液濃度進行檢測。
15）皮下或肌肉給藥
除按照暴露量和給藥途經(jīng)相關要求開展毒理研究外，通常無需開展給藥途經(jīng)特異的額外毒理學評價內(nèi)容。
16）關節(jié)內(nèi)給藥
比如從口服制劑改為關節(jié)內(nèi)給藥制劑，為確定關節(jié)給藥途徑的安全性以及藥物長期滯留關節(jié)引發(fā)的作用，可以考慮開展嚙齒和非嚙齒類動物的毒理研究，并對關節(jié)及其周圍組織開展廣泛的研究，比如組織病理學檢查。同時，伴隨TK檢測。
最后
已上市藥物劑型變更的情況非常常見，而且形式和種類非常多樣，一是制劑形式比較多，二是劑型變更后還涉及給藥途徑的變更與否，所以劑型變更相關的非臨床研究策略也是有些復雜。再加上目前可以參考的指南比較少，能參考的指南離實操也有距離，因此在碰到類似情況時，不同企業(yè)間的理解和策略也會有一定差異。大的原則還是從暴露量、給藥途徑變更與否、給藥途經(jīng)特定的額外安全性關注點等角度進行考量，最好是能找到與自己擬變更情況類似的文獻、申報案例，并建議多與同行交流，或許已經(jīng)有同行操作過類似案例。如果再保險一些，自然是與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流，獲得官方的建議，會更為靠譜。
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