本周溝通群中有討論到軟膏制劑的毒理實(shí)驗(yàn)怎么進(jìn)行，選擇在哪種動物上進(jìn)行，是常見的大鼠、狗還是其他動物？
IND相關(guān)問題
問題1:在做溶殘檢測時，方法檢出合成工藝未使用的溶劑該如何處理。比如合成中未使用到乙醇（或其他的溶劑），但是由于檢測過程中化合物熱不穩(wěn)定分解產(chǎn)生了乙醇（或其他的溶劑），這種情況該如何處理？
答：如果該溶劑限度較高，影響因素和穩(wěn)定性放置又不會產(chǎn)生該溶劑的話，個人認(rèn)為不用研究，但是檢測方法是不是要調(diào)整和方法驗(yàn)證怎么過需要考慮。
實(shí)際生產(chǎn)儲存過程中沒有這么高溫，同時影響因素試驗(yàn)顯示降解程度很小，脫乙醇后相關(guān)的降解雜質(zhì)也有控制。同時，多批次乙醇檢出在5000ppm以下，可控也可不控，看企業(yè)自己研發(fā)生產(chǎn)情況。哪怕是工藝中引入，包括起始物料，試劑等，問題也不大，控制好就行。至于殘留溶劑檢測方法，乙醇是否影響其他溶劑的檢測，如果不影響，方法可行。如果影響，就要優(yōu)化。
問題2:如果是做乳膏制劑，要確認(rèn)需要做的非臨床研究，是重點(diǎn)參考局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則嗎？ 乳膏制劑新藥的非臨床研究，是不是相當(dāng)于所有實(shí)驗(yàn)都是用涂抹給藥代替口服，做藥代、藥理、毒理呀？
答：非臨床評價一般采用跟臨床用法相同的給藥方式。
補(bǔ)充問題：像PK，也是大鼠、犬涂抹給3個劑量，中間劑量重復(fù)涂抹7天嗎？
答：皮膚給藥一般都是用豬的比較多，目前沒有見過用犬的。 犬的皮膚結(jié)構(gòu)跟人體不是很相近，法規(guī)應(yīng)該沒有關(guān)于豬的描述，國外的一些文獻(xiàn)和信息，有報道用豬做更好一些。也可以找CRO公司給你出個完整性方案，可能需要包括兩種給藥途徑，皮膚加靜脈，有可能還需要，注射劑的劑型來開展毒理實(shí)驗(yàn)。
問題3:關(guān)于不同申報類型的藥品，臨床試驗(yàn)期間是否設(shè)置IDMC（獨(dú)立安全委員會），相關(guān)信息應(yīng)該去哪個平臺咨詢或查詢？
答：在臨床試驗(yàn)中，是否需要設(shè)立 DMC，可視研究項(xiàng)目的具體需求而定。例如，大多數(shù)早期探索性試驗(yàn)、沒有重大安全性問題的短期研究，可能不需要設(shè)立專門的 DMC；而確證性臨床試驗(yàn)，特別是大樣本、安全性風(fēng)險高、包含適應(yīng)性特征的復(fù)雜設(shè)計，或者觀察周期較長的臨床試驗(yàn)，設(shè)立 DMC 就顯得非常必要。即使是開放性 試驗(yàn)，包括單臂試驗(yàn)，若有必要在試驗(yàn)過程中評估匯總數(shù)據(jù)，申辦者也應(yīng)考慮設(shè)立 DMC。
問題4:如果申報IND的時候P3申報了一個工藝，但是最后做1期樣品生產(chǎn)之前就優(yōu)化了工藝，工藝如果評估為重大變更，需要走補(bǔ)充申請嘛？
答：評估影響安全性就報補(bǔ)充申請，如果不影響就年報。
問題5:處于臨床階段的非無菌原料藥（用于口服固體制劑）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度需要訂嗎？如果需要訂，早期臨床階段和確證性臨床階段控制策略有什么不同？
答：注冊標(biāo)準(zhǔn)可以不需要，內(nèi)控可以先收集微生物數(shù)據(jù)，參考臨床期間用藥指南相關(guān)要求。
問題6:想問一下符合FDA GLP的研究機(jī)構(gòu)做的非臨床研究是否也能被EMA接受？
答：需要有OECD資質(zhì)，因?yàn)镺ECD是個多國組織，美國澳大利亞也在這個內(nèi)，但他們就不要，歐洲國家據(jù)說要。
問題7:想問下我雜質(zhì)加標(biāo)做毒性研究的時候，最后雜質(zhì)限度制定的時候是采用加標(biāo)的那個限度，還是我可以再換算到人體放寬一點(diǎn)？
答：需要進(jìn)行毒理學(xué)的限度換算得到注冊的限度，根據(jù)得到的NOAEL值，日劑量，體重。
問題8:制劑生產(chǎn)過程中沒有使用有機(jī)溶劑，在注冊資料雜質(zhì)部分是不是說明下生產(chǎn)未使用有機(jī)揮發(fā)性化學(xué)物就可以，還需要出評估報告嗎？
答：可以這樣操作，在上市申請時需要具體一點(diǎn)的評估數(shù)據(jù)和表述，寫在正文資料的雜質(zhì)部分。
問題9:關(guān)于FDA臨床使用的對照藥物，如果因?yàn)槊绹旧砣必?，現(xiàn)在想替換為其他國家/地區(qū)的對藥，F(xiàn)DA有相關(guān)的指南參考嗎？
答：申報ANDA必須根據(jù)RLD的處方和標(biāo)簽。RS是FDA規(guī)定的做生物等效性BE的對照藥。可以用多規(guī)格制劑均是RLD，最高規(guī)格為RS來聯(lián)系理解。
問題10:溝通交流中申請人提出疑問后，CDE老師答復(fù)疑問的時間是多久呀？沒看到哪個法規(guī)上有寫呢？
答：15-20個工作日。
問題11:對于3類仿制藥，國內(nèi)首仿是否有保護(hù)期？那么在國內(nèi)是否有限制？比如已經(jīng)審批過3個了，就不再接受申請了，那么如果是的話，這個具體的個數(shù)限制是針對同一品種同一規(guī)格同一適應(yīng)癥嗎？還是說不管是否同一規(guī)格，劑型，只要是同一品種都限制？
答：1. 首仿的優(yōu)先審評：“20151111國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告(2015年第230號)”中規(guī)定“（八）臨床急需且專利到期前3年的藥品臨床試驗(yàn)申請和專利到期前1年的藥品生產(chǎn)申請。；可以單獨(dú)排隊(duì)，加快審評審批”；但是優(yōu)先審評最新的試行稿中，沒有關(guān)于首仿品種的優(yōu)惠政策；
2. 關(guān)于獨(dú)占期：“20220509中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）”，中規(guī)定“對首個挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予市場獨(dú)占期。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在該藥品獲批之日起12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，共同挑戰(zhàn)專利成功的除外”，但是需要有專利挑戰(zhàn)成功。所以，普通首仿，目前并沒有什么優(yōu)惠。
問題12:國產(chǎn)原研具備什么條件會被列入?yún)⒈戎苿┠夸洠?/span>
答：有人申請它成為參比制劑。
問題13:請教關(guān)于刻痕研究的使用中穩(wěn)定性問題：需要考察微生物嗎？
答：主要還是使用穩(wěn)定性的項(xiàng)目考察，建議末點(diǎn)檢測微生物。
NDA相關(guān)問題
問題14:小分子酰氯，一般不作為是起始物料。上周匯總回顧是，上述表述如果不按起始物料，是以試劑的角色引入嗎？ 引申一下，如果原料是酸，下一步就要做酰氯，分子量極小的酸如單鏈酸，可以直接以酰氯形式導(dǎo)入，不體現(xiàn)酸嗎？
答：小分子量的酸一般不會在注冊步驟的第一步引入，因?yàn)榈谝徊降奈锪蠎?yīng)該帶有活性基團(tuán)，在上面繼續(xù)構(gòu)建其他結(jié)構(gòu)，所以小分子量的酸如果引入，一般都是在接近注冊步驟的最后了，舉個例子：丙烯酸，在TKI，KRas類抗癌藥都是在合成的最后引入，也是構(gòu)建API結(jié)構(gòu)的重要片段，可以算做起始原料。當(dāng)然，引入方式可以直接用丙烯酰氯，也可以用氯代丙烯酸。
問題15:有沒有化藥5.1類，在NDA申請的時候沒有申請商品名（因?yàn)闆]有拿到商標(biāo)），待批準(zhǔn)后通過微小變更來新增的例子啊？
答：商標(biāo)名的變更是微小變更。新藥的商品名通常也是持有人的商標(biāo)，通常便于推廣統(tǒng)一。仿制藥可以貼牌用別人商標(biāo)的，所以會有各種商標(biāo)。
問題16:如果只收到藥學(xué)和臨床兩份CDE核查啟動通知，是不是就意味著非臨床不用啟動核查？
答：大概率是這樣，如果不放心，與CFDI聯(lián)系一下。
問題17:請問各位老師關(guān)于上市臨床數(shù)據(jù)庫翻譯的問題，對于MRCT，有些臨床試驗(yàn)沒有中國受試者，那么大家在NDA的時候還會交這部分?jǐn)?shù)據(jù)庫嗎？會翻譯嗎？
答：需要提供，保證數(shù)據(jù)的完整性是上市注冊的基本要求。
問題18：問下現(xiàn)在新藥上市申報臨床的安全性數(shù)據(jù)是必須12個月，還是可以滾動提交？
答：目前沒看見過這個要求。而且安全性數(shù)據(jù)是要包括所有臨床試驗(yàn)的，關(guān)鍵臨床方案隨訪時間和療效評估相關(guān)，是和監(jiān)管溝通確認(rèn)的，臨床試驗(yàn)時間多長就有多長安全性數(shù)據(jù)，每個病人入組時間不一樣安全性數(shù)據(jù)收集的時間長短也會不一樣。滾動提交數(shù)據(jù)，一般也是穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
問題19:亞硝胺方法驗(yàn)證，回收率可接受標(biāo)準(zhǔn)一般是多少，法規(guī)有要求嗎？
答：FDA、EMA亞硝胺雜質(zhì)指導(dǎo)原則對分析方法的回收率沒有明確要求，可以參考分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，國內(nèi)可參考中國藥典，F(xiàn)DA一次網(wǎng)上論壇的相關(guān)數(shù)據(jù)可以參考一下。亞硝胺的限度比較低，80-70%的回收率是比較合理的。
問題20:效期延長穩(wěn)定性末次點(diǎn)有法規(guī)要求做全檢嗎？
答：沒有法規(guī)要求。但是省局可能會要求，看不同省局的做法。穩(wěn)定性指導(dǎo)原則有測試項(xiàng)目的一般要求，測定具有變化趨勢的項(xiàng)目。
問題21:新藥上市，F(xiàn)DA在生產(chǎn)企業(yè)做PAI審計時，會要求申請人（MAH）提供一套文件支持生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)證的參數(shù)或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的合理性嗎？
答：這些內(nèi)容有點(diǎn)像工廠主文件SMF？在準(zhǔn)備歐盟GMP檢查時，SMF里生產(chǎn)和質(zhì)量控制章節(jié)涉及到了。
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