FDA官網(wǎng)中一個有關(guān)藥物開發(fā)報告的實例，用以說明申請人如何實施質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)。 該實例的目的是說明ANDA申請人在其仿制藥開發(fā)過程中實施QbD時，可使用的藥物開發(fā)研究的類型，同時促進探討OGD在審評中如何使用該信息。
本文主要概述了制劑處方開發(fā)的變更風險關(guān)鍵要點和處方開發(fā)的案例1。
2.2 Drug Product 制劑
2.2.1 Formulation Development 處方開發(fā)
2.2.1.1 Initial Risk Assessment of the Formulation Variables 處方變量的初始風險評估
在該處方開發(fā)的初始風險評估中，還未建立詳細的生產(chǎn)工藝。因此，假定對于每個 變更的處方屬性，將建立優(yōu)化的生產(chǎn)工藝來評估風險。
處方變量的初始風險評估結(jié)果見表 17，風險分配的依據(jù)見表 18。
2.2.1.2 Drug Substance Particle Size Selection for Product Development
用于產(chǎn)品開發(fā)的原料藥粒徑選擇
一般來說，對于板狀形態(tài)和粒徑在微米范圍內(nèi)的原料藥，較大粒徑的原料藥可提高生產(chǎn)性因 為其流動性較好。但是，對于像 acetriptan 的 BCS II 類化合物，較大粒徑的原料藥可顯著減 少溶出，對體內(nèi)性能產(chǎn)生消極影響。為確定用于進一步研究的適宜原料藥粒度分布范圍，進 行了計算機模擬以估計原料藥平均粒徑 d50 對受試制劑和 RLD 間的 Cmax 比和 AUC 比的影 響。5 預定義的選擇標準是產(chǎn)生 Cmax 比和 AUC 比為 0.9~1.11 的平均粒徑。d50 范圍從 1 μm 至 200 μm 的模擬結(jié)果以圖表表示，見圖 9。數(shù)據(jù)表明 d50 為 30 μm 或以下符合預定義標準， 顯示出對藥動學曲線有限的影響當與 RLD 比較時。
基于模擬結(jié)果，選擇不同粒度分布的原料藥 4 個批次用于處方開發(fā)。最終的目的是測試中試 PK 研究中的處方以最終確定用于工業(yè)化的原料藥粒度分布。評估了原料藥 4 個批次的物理 性質(zhì)和流動性并總結(jié)在表 19 中。在該開發(fā)報告中，d90 用于描述原料藥粒度分布。Acetriptan 的d90分別為10 μm, 20 μm, 30 μm和45 μm分別對應于d50為6 μm, 12 μm, 24 μm和39 μm。
2.2.1.3 Process Selection 工藝選擇
當d90在10~45 μm范圍內(nèi)時，acetriptan具有內(nèi)聚性并顯示出差流動性，如壓縮系數(shù)，Hausner 比，流動系數(shù)和比能所表明。物料的流動性差可產(chǎn)生具有重量差異和含量差異高的片劑，由 于原料藥在混合物中的不均勻分布，不均勻松密度并最終導致壓片機上的膜腔填料不均勻。
Acetriptan差流動性排除了處方高載藥量的可能性，支持使用與RLD類似的載藥量(10%)。 Initially, direct compression of the blend was performed. The blend uniformity (BU) percent relative standard deviation (% RSD) was higher than 6% and the tablet content uniformity % RSD was even higher. Therefore, direct compression was considered an unacceptable process for this formulation.
開始，對混合物進行了直壓?；旌衔锞鶆蚨?BU)相對標準偏差百分率(% RSD)高于6，片劑 含量均勻度% RSD更高。因此，該處方的直壓工藝被認為是不可接受的。
排除了濕法制粒由于干燥中原料藥的潛在熱降解，基于強降解研究結(jié)果。也排除了使用有機 溶劑的濕法制粒因為要求避免涉及的環(huán)?？紤]。對于碾壓干法制粒，原料藥的粉末顆粒和填 充劑在高壓下聚集形成帶狀物，然后在壓縮(壓片)前，通過粉碎分解產(chǎn)生顆粒。可最大限度 減少藥物顆粒分離的風險。通過控制顆粒的粒度分布和流動性，可降低片劑含量均勻度差的 風險。因此，選擇碾壓干法制粒作為制劑進一步開發(fā)計劃的工藝。
2.2.1.4 Formulation Development Study #1 處方開發(fā)研究#1
在因素間無潛在相互作用的情況下，單變量法(即單次單因素(OFAT))是可接受的。 因為這經(jīng)常是未知的，所以經(jīng)常使用多元統(tǒng)計設(shè)計(即實驗設(shè)計(DOE))并用市售可用的統(tǒng)計 軟件評估結(jié)果。當計劃DOE時，普遍使用序貫策略。起初，篩選DOE可用于縮小初始風險 評估中確定為一些關(guān)鍵因素的大量的因素名單。然后，表征DOE可用于理解主要作用和這些 關(guān)鍵因素間的潛在相互作用。當中心點包含在2水平析因DOE中時，檢驗曲率效應是否顯著 是可能的。通過從校正模型的回歸模型中分離出曲率項來進行數(shù)據(jù)分析。如果曲率顯著，則 應增加至反應面DOE設(shè)計以估計二次項。另一方面，如果曲率不顯著，則校正模型和不校正 模型是類似的。最后，經(jīng)驗證的DOE可用于研究系統(tǒng)的耐用性，通過預期在常規(guī)生產(chǎn)中遇到 的范圍內(nèi)，變更已確定的關(guān)鍵因素。
隨機化，分組和重復是統(tǒng)計實驗設(shè)計的3個基本原則。通過對實驗進行適宜隨機化，可能存 在的不可控因素可“達到平均數(shù)”。分組是將試驗單位分為彼此類似的群(組)。分組降低了 差異在群間的已知但無關(guān)來源，因此在研究中估計差異來源的精密度更高。重復可估計純試 驗誤差以確定數(shù)據(jù)中觀察到的差異是否具有真實統(tǒng)計學差異。
在該模擬例子中，我們未包含每個DOE的ANOVA結(jié)果。實際上，請注意ANOVA結(jié)果應附有 所有的DOE數(shù)據(jù)分析，特別是如果討論了關(guān)于模型項意義的結(jié)論。對于所有的DOE數(shù)據(jù)分析，選擇常用的α=0.05以區(qū)分顯著因素和非顯著因素。
重要的是任何實驗設(shè)計具有足夠的功效以保證得出的結(jié)論是有意義的。可通過計算信噪比來 估計功效。如果功效低于預期水平，則某些補救措施可用于增加功效，例如，通過加入更多 批次，增加信號或減少系統(tǒng)噪音。請參閱 ICH 要點考慮文件，關(guān)于藥政提交建議的 DOE 記 錄水平的指南。
處方開發(fā)集中于初始風險評估中確定的高風險處方變量的評估，如表 17 所示。開發(fā)在 2 個 階段進行。第一個處方研究評估了原料藥粒度分布，MCC/乳糖比和崩解劑濃度對制劑 CQAs 的影響。進行第二個處方研究以理解處方中外加硬脂酸鎂和滑石粉濃度對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)性 的影響。在實驗室規(guī)模(1.0 kg, 5000 單位)下進行了處方開發(fā)研究。表 20 詳細說明了這些研 究中使用的設(shè)備和相關(guān)的工藝參數(shù)。
處方開發(fā)研究#1的目的是選擇MCC/乳糖比和崩解劑濃度并理解這些變量是否與原料藥粒度 分布存在相互作用。該研究也試圖建立擬定處方的耐用性。3中心點的23全因子實驗設(shè)計 (DOE)用于研究這3個處方因素對表21所列響應變量的影響。
這些原料藥 批的特征見表 19 并基于 2.2.1.2 節(jié)討論的計算機模擬結(jié)果而進行選擇。
以內(nèi)加方式加入崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，研究的濃度范圍從 1%至 5%。這些濃度與RLD 處方中估計的濃度一致，都在藥用輔料手冊推薦的范圍內(nèi)。11
選擇用于處方研究的MCC/乳糖比是基于之前批準的使用碾壓生產(chǎn)的產(chǎn)品(ANDA 123456和 ANDA 456123)的經(jīng)驗。通過分配值為33.3%, 50.0%和66.7%分別對應于1:2, 1:1和2:1，MCC/ 乳糖比隨MCC/乳糖二元填充劑組合中MCC百分比而轉(zhuǎn)換為連續(xù)數(shù)字變量。
仿制藥處方的載藥量固定為 10%，基于 RLD 標簽，規(guī)格和片重。對于該研究，內(nèi)加和外加 滑石粉濃度都固定為2.5%。外加硬脂酸鎂濃度固定為1%?；酆陀仓徭V濃度都與RLD 處方中觀察到的濃度一致并與藥用輔料手冊公布的建議一致。 使用的片重恒定為 200.0 mg，調(diào)整填充劑數(shù)量以達到目標重量。
表 21 總結(jié)了研究的因素和響應。對于每批，以幾種壓縮力(僅顯示 5 kN, 10 kN 和 15 kN 的數(shù) 據(jù))壓縮混合物以得到壓縮曲線。使用該曲線，調(diào)整壓縮力來壓縮片劑達到崩解和溶出檢查 的目標硬度。
為研究片劑目標硬度 12.0 kP (允許的范圍為 11.0~13.0 kP)下的片劑溶出，調(diào)整了壓縮力。 選擇片劑目標硬度 12.0 kP 以研究處方變量對溶出的影響因為高硬度預計是溶出的最壞情 況。如果在固定壓縮力下研究溶出，則結(jié)果可能受片劑硬度影響的混淆。
在碾壓(Y6)前，使用環(huán)剪儀測量粉末的流動系數(shù)(ffc)。根據(jù)文獻，以下規(guī)則用于判斷粉末的 相對流動性:
ffc<3.5poor ffc<3.5 差
3.5<ffc<5.0marginal 5.0<ffc<8.0good
ffc > 8.0 excellent
3.5<ffc<5.0 合格 5.0<ffc<8.0 好
ffc > 8.0 優(yōu)
以 10 kN (Y1, Y3, Y5 和 Y7,其他響應未顯示)壓縮的溶出，含量均勻度，粉末混合物流動系數(shù) 和片劑硬度的實驗結(jié)果見表 22。
Significant factors for tablet dissolution (at 30 min) 片劑溶出(30分鐘)的顯著因素
最初，使用 FDA 推薦的方法檢查溶出。所有批顯示出快速和類似于 RLD 的溶出(30 分鐘內(nèi) 溶出> 90%)。然后使用內(nèi)部溶出方法再次檢查所有批(具體見 1.4 節(jié))。結(jié)果見表 22。因為中 心點包括在 DOE 中，所以使用校正模型檢驗曲率效應的意義。方差分析(ANOVA)結(jié)果見表 23。
如表 23 所示，溶出的曲率效應無意義;因此，使用所有數(shù)據(jù)(包括中心點)來擬合因素模型 系數(shù)。如以下半正態(tài)圖(圖 10)和未校正模型的 ANOVA 結(jié)果(表 24)所示，影響片劑溶出的顯 著因素是 A (原料藥 PSD), B (崩解劑濃度)和 AB (原料藥 PSD 和內(nèi)加崩解劑濃度間的相互作用)。
圖 11 顯示了原料藥 PSD 和崩解劑濃度對 30 分鐘時溶出的影響。溶出隨原料藥 PSD 增加而 減少。另一方面，溶出隨崩解劑濃度增加而增加。用較大的原料藥 PSD，崩解劑濃度對溶 出的影響大于用較小的原料藥 PSD。
Significant factors for tablet disintegration time 片劑崩解時間的顯著因素
崩解劑濃度是影響片劑崩解的唯一具有統(tǒng)計學意義的因素。但是，所有批顯示在不到4分鐘 內(nèi)快速崩解。
Significant factors for tablet assay 片劑含量的顯著因素
所有批顯示出可接受含量(范圍為98.3~101.2%)，位于質(zhì)量標準限度內(nèi)(95.0~105.0% w/w)， 無因素顯示出對片劑含量具有顯著影響。
Significant factors for tablet content uniformity (%RSD) 片劑含量均勻度(%RSD)的顯著因素
數(shù)據(jù)分析表明曲率效應對于片劑含量均勻度不顯著。如半正態(tài)圖(圖 12)所示，影響片劑含量 均勻度的顯著因素是 A (原料藥 PSD) 和 C (MCC/乳糖組合中的% MCC)。
圖13顯示了原料藥PSD和MCC/乳糖組合中的% MCC對片劑含量均勻度的影響。% RSD 隨原料藥 PSD 增加而減少。另一方面，% RSD 隨 MCC/乳糖組合中的% MCC 增加而增加， 可能是因為 MCC 的纖維顆粒形狀與乳糖的球形顆粒形狀一樣不具有流動性。
Significant factors for powder blend flowability 粉末混合物流動性的顯著因素
使用環(huán)剪儀測定每個樣品的預碾壓混合和潤滑步驟中粉末混合物的流動性(以 ffc 值表示)。 然后記錄每個樣品的 ffc。如半正態(tài)圖(圖 14)所示，影響粉末混合物流動性的顯著因素是 A (原 料藥 PSD) 和 C (MCC/乳糖組合中的% MCC)。原料藥 PSD 和 MCC/乳糖組合中的% MCC 對粉末混合物流動性的影響如圖 15 所示。粉末混合物流動性隨原料藥 PSD 增加而增加，隨 MCC/乳糖組合中的% MCC 減少而增加。
Significant factors for tablet hardness 片劑硬度的顯著因素
每個 DOE 批在 5 kN, 10 kN 和 15 kN 下壓制以評估其可壓性。半正態(tài)圖(圖 16)顯示，當使用 10 kN 壓縮力時，唯一影響片劑硬度的顯著因素是 C (MCC/乳糖組合中的% MCC)。壓縮力 為 5 kN 和 15 kN 可觀察到類似的關(guān)系(數(shù)據(jù)未顯示)。如圖 17 所示，在給定壓縮力下，片劑 硬度隨 MCC/乳糖組合中的% MCC 增加而增加。
Significant factors for tablet friability 片劑脆碎度的顯著因素
在5 kN, 10 kN和15 kN下壓制的所有片劑顯示出良好的脆碎度(片劑硬度范圍為5.0~12.0 kP 的重量損失< 0.2%)，研究范圍內(nèi)的3個處方變量未顯示出對片劑脆碎度有統(tǒng)計學意義的影 響。
Significant factors for tablet stability (degradation products) 片劑穩(wěn)定性(降解物)的顯著因素
40 °C/75% RH下，將所有實驗批置于穩(wěn)定箱中的敞口容器中3個月，定期取樣并分析。降解 物ACE 12345，單個未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)都分別低于質(zhì)量標準限度0.5%, 0.2%和1.0%。處方變 量未顯示出對降解物有統(tǒng)計學意義的影響。
Summary of Formulation Development Study #1 處方開發(fā)研究#1的總結(jié)
Acetriptan PSD對片劑溶出，含量均勻度和粉末混合物流動性有顯著影響。原料藥PSD較小 可提高溶出;但是，它對片劑含量均勻度和混合物流動性產(chǎn)生消極影響。
內(nèi)加崩解劑濃度顯示出對片劑溶出有顯著影響，由于其與原料藥PSD的相互作用。崩解劑濃 度對溶出具有較大的影響當原料藥PSD較大時。
MCC/乳糖組合中的% MCC對粉末混合物流動性，片劑含量均勻度和片劑硬度有顯著影響。 增加% MCC可增加片劑硬度但減少了粉末混合物流動性并對片劑含量均勻度產(chǎn)生消極影 響，證據(jù)是% RSD增加了。為平衡混合物流動性和片劑硬度，選擇用于暫定的處方為MCC/ 乳糖組合中的50% MCC(即1:1比)。
因為研究的任何響應未觀察到曲率效應，以及使用無重疊項的全因子DOE確定了主效應和交 換效應，所以無需進一步研究來優(yōu)化內(nèi)加輔料。DOE模型用于建立處方變量的可接受范圍。 圖18顯示了所有響應的重疊圖。綠區(qū)表明所有響應都同時實現(xiàn)了。
為容納可能最大的原料藥PSD并避免在溶出可能不合格的綠區(qū)邊緣操作，選擇5%交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉用于暫定處方。用所選的該崩解劑濃度，原料藥d90的可接受范圍為14~30 μm。 d90低于14 μm顯示出流動性不適宜，導致片劑的含量均勻度不合格，當在處方開發(fā)中使用固 定的生產(chǎn)工藝時。因此，在預碾壓混合和潤滑工藝開發(fā)中進一步研究了原料藥PSD。
為理解原料藥PSD對體內(nèi)性能的影響并確定仍可能生物等效的粒徑上限，中試BE研究中研 究了d90為20 μm, 30 μm和45 μm(相當于d50分別為12 μm, 24 μm和39 μm)的原料藥(見1.4節(jié))。
在處方開發(fā)研究#1 結(jié)束時，暫定了內(nèi)加輔料的濃度，如表 25 所示。處方開發(fā)研究#2 進一步 研究了外加助流劑和潤滑劑。
參考文獻：
Example QbD IR Tablet Module 3 Quality 3.2.P.2 Pharmaceutical Development，F(xiàn)DA，2012.
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