瓊脂糖作為一種具有優(yōu)異生物相容性的天然來源多糖，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中可以作為一種良好的載藥/控釋材料。目前，采用生物/物理/化學(xué)修飾方法，改變瓊脂糖的分子結(jié)構(gòu)可以獲得良好的性能擴(kuò)展。瓊脂糖基的生物材料可以應(yīng)用于藥物遞送、組織工程、分離和包被敷料等一系列領(lǐng)域。
圖1：瓊脂糖基生物材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景
瓊脂糖是從紅藻中提取的一種線性天然多糖，分子量在80-140kDa之間。在溫度90℃以上時(shí)，瓊脂糖結(jié)構(gòu)單元之間的氫鍵斷裂，瓊脂糖分散到水中形成透明溶液；當(dāng)溫度降至30-40°C時(shí)，瓊脂糖的分子鏈通過氫鍵交織在一起，形成緊密排列形成凝膠的雙螺旋結(jié)構(gòu)。
圖2：瓊脂糖的結(jié)構(gòu)和其形成膠凝的機(jī)制示意圖
天然基質(zhì)的藥物遞送載體，如殼聚糖、纖維素和淀粉等廣泛受到人們的關(guān)注。殼聚糖存在需要在酸性介質(zhì)中溶解、孔徑均一性較難控制等問題，纖維素存在水溶性和熱塑性差問題，淀粉水溶很高而難用于藥物緩釋中，且存在機(jī)械性能差的問題。瓊脂具有相當(dāng)?shù)恼硰椇蜔崴苄?，非常適合用于控制藥物的釋放。
化藥
以癌癥應(yīng)用為例，腫瘤它不僅僅是一個(gè)腫塊，是由腫瘤細(xì)胞所組成，腫瘤細(xì)胞被包括免疫細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞在內(nèi)的一系列基質(zhì)所包圍?；?、放療和手術(shù)這些常見的治療方法往往具有包括劑量高、副作用大和特異性差在內(nèi)的諸多缺點(diǎn)?；诰酆衔锇邢蜻f送藥物體系（水凝膠、納米顆粒等）可以最大化解決上述問題。
圖3：腐植酸鈉（sodium humate）和阿霉素（doxorubicin）的組合可注射熱響應(yīng)瓊脂糖水凝膠技術(shù)，誘導(dǎo)化療和光熱治療
水凝膠一般是高度親水的，而許多化療藥物往往具有疏水性，那么怎么來解決這個(gè)問題呢？表面活性劑（吐溫80、泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉）這些兩親性物質(zhì)的加入可以使得藥物在水凝膠中得到良好分布。
圖4：十二烷基硫酸鈉(SDS)提高了瓊脂中喜樹堿（CPT）的負(fù)載能力示意圖
核酸藥物
核酸治療藥物包括基于DNA修飾的DNA藥物（例如基于病毒載體的體內(nèi)基因治療藥物、體外基因治療藥物、裸質(zhì)粒藥物等）與RNA藥物（例如反義寡核苷酸藥物（ASO）、siRNA藥物和mRNA基因治療等），這些藥物的體內(nèi)降解，靶向差，細(xì)胞的攝取吸收是值得注意問題。
目前比較成熟的遞送系統(tǒng)為GalNAC（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統(tǒng)和LNP。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力靶向配體，ASGPR是一種內(nèi)吞性受體，在肝細(xì)胞的膜表面上高度特異性地表達(dá)。ASGPR和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用可以有效地將GalNAc從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。2018年LNP首次作為siRNA載體出現(xiàn)在人們視野中，因新冠疫情作為疫苗載體而被人們熟知。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的核酸藥物及其遞送系統(tǒng)中未見任何凝膠輔料。
表1：FDA批準(zhǔn)上市的核酸藥物及其遞送系統(tǒng)
那么，凝膠或者說瓊脂糖基生物材料真的不適用于核酸藥物嗎？已有研究表明，瓊脂糖納米載體可用于遞送核酸（DNA）。
圖5：pH敏感的氨基酸修飾的瓊脂糖納米載體用于遞送核酸（DNA）。其中，AEAm和AECAm為修飾后的瓊脂糖，藥物在酸性條件結(jié)合，堿性條件釋放
蛋白類藥物
蛋白質(zhì)類藥物在過去的幾十年里有了顯著的發(fā)展，并在醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。1986年鼠源單抗 Orthoclone OKT3 （防止腎臟移植后的宿主排斥）是第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)的蛋白類藥物，至今已有200款左右的蛋白類（單抗、多抗和ADC）藥物上市。目前，上述蛋白類藥物為注射給藥為主。
圖6：FDA批準(zhǔn)上市的蛋白類藥物（數(shù)據(jù)截止2023年上半年）
蛋白質(zhì)療法通常需要在很長一段時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥。蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性是開發(fā)其控制和持續(xù)釋放系統(tǒng)的主要障礙。許多系統(tǒng)（脂質(zhì)體、膠束等）以期望將蛋白藥物進(jìn)行體內(nèi)遞送，但是往往也避免不了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲。聚合制劑常見于原位凝膠制劑輔料，聚合物如PLGA的降解會(huì)釋放酸性副產(chǎn)物(乳酸和乙醇酸)而誘導(dǎo)炎癥，降低產(chǎn)品功效。針對蛋白藥物，PLGA羧酸端基的存在可以與被封裝蛋白的正電荷相互作用，改變甚至阻止其釋放；而且治療性蛋白暴露在酸性pH下會(huì)誘導(dǎo)其聚集或影響其活性。（不可否認(rèn)的是，PLGA許多凝膠制劑的領(lǐng)頭羊，在藥物遞送系統(tǒng)體系下具有廣闊的市場前景）
表2：FDA批準(zhǔn)上市的原位凝膠藥物
實(shí)際上，很早以前就已經(jīng)有人開發(fā)和表征蛋白質(zhì)類注射藥物在瓊脂糖水凝膠中的載藥系統(tǒng)。成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）是通常用于組織再生或血管生成的生長因子之一，Moribe K 等人通過乳化/凝膠化的方法制備了瓊脂糖凝膠顆粒作為bFGF的緩釋載體或儲(chǔ)庫，且bFGF的瓊脂糖水凝膠顆粒增強(qiáng)了血管生成功效。
表3：bFGF的瓊脂糖水凝膠顆粒增強(qiáng)了血管生成功效
瓊脂糖基材料在藥物遞送中具有初始爆發(fā)釋放而不是持續(xù)控釋階段問題，瓊脂糖基材料的功能化來改造藥物遞送體系，可以解決其在緩釋/受控體系應(yīng)用中受限的問題。
圖7：多層功能化瓊脂糖基水凝膠控制蛋白釋放
細(xì)胞類藥物
瓊脂糖很少用于細(xì)胞移植，但是它們可以保護(hù)細(xì)胞免受惡劣生理?xiàng)l件的影響的潛在益處。含有瓊脂基生物材料的3D培養(yǎng)提供了模擬各種生理相關(guān)的情況，并且可以在臨床前試驗(yàn)中最小化動(dòng)物模型的使用。
圖8：基于瓊脂糖的球狀體培養(yǎng)在體外增強(qiáng)了人牙泡細(xì)胞（HDFC）的干性。注：Sox2、Oct4 和Nanog 是維持干細(xì)胞多能性和干性的重要轉(zhuǎn)錄因子
圖9: Pubmed以“((drug) OR (delivery)) AND (agarose)”為關(guān)鍵搜索到的文章篇數(shù)
以研究數(shù)來看，瓊脂糖基凝膠遞送研究熱度在減（圖9），但瓊脂糖基生物材料因其獨(dú)特的理化性質(zhì)而顯示出巨大的應(yīng)用潛力，特別是在藥物遞送的研究中。但是不可否認(rèn)的是瓊脂糖基生物材料存在降解速率慢、溶解溫度高、某些藥物的吸附/解吸速度慢等問題。當(dāng)然，同其他天然基質(zhì)類似，經(jīng)過修飾后的瓊脂會(huì)具有更出色的藥物遞送應(yīng)用，瓊脂糖基生物材料以及改良的瓊脂糖基生物材料的實(shí)際應(yīng)用仍還有很長一段路要走。
Reference
1. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2005.02.013.
2. https://doi.org/ 10.1021/acsbiomaterials.8b01147.
3. https://doi.org/10.1002/macp.201900201.
4. https://doi.org/10.3109/10837459709022618.
5. https://doi.org/10.1080/10837450802309661.
6. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2013.12.069
7. https://doi.org/10.1007/s11626-021-00591-5
8. https://doi.org/10.3390/md21050299
京公網(wǎng)安備11010802046783號
