隨著新《藥品管理法》相關(guān)指導(dǎo)原則的配套實(shí)施，藥品審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)相對(duì)前些年已經(jīng)發(fā)生了一些側(cè)重和變化。筆者結(jié)合近兩年來工作過程中接觸的發(fā)補(bǔ)實(shí)例，對(duì)原料藥經(jīng)常會(huì)遇到的發(fā)補(bǔ)情況總結(jié)如下，以饗讀者。
一、起始物料的選擇
近年來，CDE加快了和國(guó)際接軌的進(jìn)行。前兩年，針對(duì)起始物料選擇的問題，如果路線過短，CDE可能更傾向于要求“加強(qiáng)起始物料的研究”，而同樣的問題，在歐美登記注冊(cè)的話，更多的可能會(huì)是要求發(fā)補(bǔ)延長(zhǎng)路線，如：
（1）前兩年的發(fā)補(bǔ)實(shí)例：“一、生產(chǎn)工藝：(1)本品合成路線較短，建議固定起始原料XXXX的來源，提供供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告。結(jié)合供應(yīng)商提供的實(shí)際工藝信息，明確生產(chǎn)工藝引入的有毒試劑/溶劑等，進(jìn)一步加強(qiáng)雜質(zhì)分析和控制，參照現(xiàn)行EP/BP加強(qiáng)起始物料的質(zhì)量控制，考慮增加鑒別、溶液顏色、比旋度、氯、鉑殘留檢查，收緊含量限度。積累多批次雜質(zhì)分析數(shù)據(jù)，根據(jù)后續(xù)步驟對(duì)主要雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化、清除能力，合理制定起始物料中特定雜質(zhì)及其他單雜限度，采用外標(biāo)法進(jìn)行雜質(zhì)X的測(cè)定。"
（2）近兩年的CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例：“一、生產(chǎn)工藝：(1)起始物料：相對(duì)而言，目前擬定生產(chǎn)工藝在GMP條件下，合成化學(xué)步驟較少，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。基于從源頭上全程控制藥品質(zhì)量，請(qǐng)根據(jù)ICH Q11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求選擇合適的起始原料，在充分研究的基礎(chǔ)上，確定本品的合成路線。根據(jù)起始物料變更情況，重新對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和控制，提供工藝驗(yàn)證、空白批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表等完整的研究資料。對(duì)于前延工藝路線，需要關(guān)注按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十條規(guī)定，藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)；另工藝前延應(yīng)由申請(qǐng)人自行完成，避免分段生產(chǎn)。”由于起始物料的前延可能涉及較多的工作，需要補(bǔ)充研究的時(shí)間較長(zhǎng)。針對(duì)這種情況，為了避免發(fā)補(bǔ)時(shí)限過程中無法如期提交的風(fēng)險(xiǎn)，原料藥登記企業(yè)在開發(fā)確定起始物料過程中，就需要提前做好策略性的布局。
二、溶劑回收套用
對(duì)于國(guó)內(nèi)的原料藥登記，這部分的內(nèi)容是注冊(cè)申報(bào)過程中的一個(gè)“痛點(diǎn)”，也是國(guó)內(nèi)審評(píng)過程中的一個(gè)悖論。之所以這么講，專業(yè)做原料藥開發(fā)及生產(chǎn)的企業(yè)都深刻的體會(huì)到，在一個(gè)連續(xù)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)企業(yè)里，沒有溶劑的回收套用，不斷累積的回收溶劑量之大，一個(gè)是處理費(fèi)用問題，一個(gè)是存放問題。因此，從企業(yè)實(shí)際角度來講，沒有這塊內(nèi)容的支持，企業(yè)是難以生存下去的。國(guó)內(nèi)外對(duì)于該部分都有法規(guī)的要求，如GMP，ICH Q7，WHO第957號(hào)技術(shù)報(bào)告附錄2,FDA的Q7 GMP指南-API行業(yè)指南，EMA的關(guān)于人用藥和獸藥的GMP生產(chǎn)指南等，在歐美溶劑回收套用這塊可能是比較容易通過和獲得認(rèn)可的，而在國(guó)內(nèi)，基本不可能。但CDE的發(fā)展方向還是在和國(guó)際靠攏。因此，對(duì)于這樣的需求，國(guó)內(nèi)企業(yè)仍然不斷的在嘗試。但對(duì)于這一塊，一般至少應(yīng)達(dá)到以下要求：
若對(duì)工藝中使用的溶劑進(jìn)行回收，需要進(jìn)行充分的驗(yàn)證工作，如回收工藝，包括溫度、蒸餾方式、回收的部分等，回收次數(shù)，回收時(shí)如何防止交叉污染；同時(shí)用于下一批原料藥的生產(chǎn)也需驗(yàn)證，確定加入的比例問題，該步驟加入與不加入回收溶劑所獲得的中間體的質(zhì)量對(duì)照，可能需要多次商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)批次來確認(rèn)使用回收試劑的可行性。
較之于入廠檢驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更嚴(yán)格，考察回收后是否會(huì)混入其他雜質(zhì)，是否會(huì)產(chǎn)生新的低沸點(diǎn)的雜質(zhì)，以避免在此過程中因?yàn)殡s質(zhì)富集帶來的影響。
需注意回收容器的交叉污染情況，是否為專用設(shè)備。如交叉使用應(yīng)進(jìn)行除需進(jìn)行以上考察外還需進(jìn)行溶劑殘留等相關(guān)的清潔驗(yàn)證。
近兩年的發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
（1）請(qǐng)?zhí)峁┤軇┗厥辗椒?、重?fù)套用次數(shù)以及相關(guān)驗(yàn)證資料。
（2）請(qǐng)說明生產(chǎn)過程中的回收溶劑的套用次數(shù)，并請(qǐng)結(jié)合反應(yīng)機(jī)理和生產(chǎn)工藝中物料、中間體和溶劑/試劑的使用和轉(zhuǎn)化、分離過程，對(duì)已套用特定次數(shù)的溶劑中可能存在的痕量雜質(zhì)采用高靈敏度的檢測(cè)方法進(jìn)行詳細(xì)分析與研究，并分析其在成品中殘留的風(fēng)險(xiǎn)。
（3）請(qǐng)說明生產(chǎn)過程中的回收溶劑的套用次數(shù)，并請(qǐng)結(jié)合反應(yīng)機(jī)理和生產(chǎn)工藝中物料、中間體和溶劑/試劑的使用和轉(zhuǎn)化、分離過程，對(duì)已套用特定次數(shù)的溶劑中可能存在的痕量雜質(zhì)采用高靈敏度的檢測(cè)方法進(jìn)行詳細(xì)分析與研究，并分析其在成品中殘留的風(fēng)險(xiǎn)。
另外，該部分在現(xiàn)場(chǎng)核查的時(shí)候，按照一般的審計(jì)思路（先看管理規(guī)程，然后是SOP，進(jìn)而查看相關(guān)執(zhí)行情況），企業(yè)還需要完善溶劑回收套用SMP，SOP等內(nèi)容。
三、質(zhì)量研究部分
（1）有關(guān)物質(zhì)
雜質(zhì)的來源與控制，限度制定依據(jù)，如加標(biāo)數(shù)據(jù)等，務(wù)必要交代清楚。另外，有的公司管理會(huì)相對(duì)復(fù)雜，同一個(gè)雜質(zhì)可能存在3-4套的雜質(zhì)代碼，這種情況下，務(wù)必要通過圖表把代碼關(guān)系，雜質(zhì)衍變信息，雜質(zhì)控制過程表述清楚，不要給審評(píng)老師添堵，不然倒霉的還是自己。
近兩年發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
①申請(qǐng)人結(jié)合起始物料和成品合成工藝，在對(duì)雜質(zhì)譜全面分析的基礎(chǔ)上，明確各雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與溯源；并采用相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照品，對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，以證明所用分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)；并結(jié)合實(shí)際驗(yàn)證批檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)一步評(píng)估現(xiàn)擬定控制策略的合理性；
（2）異構(gòu)體的關(guān)注
異構(gòu)體在申報(bào)資料撰寫的時(shí)候，建議在3.2.S.3中單獨(dú)列一個(gè)章節(jié)進(jìn)行撰寫，異構(gòu)體是審評(píng)老師關(guān)注的重點(diǎn)。
近兩年發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
①碳碳雙鍵在一定條件下，可能發(fā)生順反異構(gòu)現(xiàn)象，使得相鄰雙鍵的鏈接方式有異側(cè)、同側(cè)之分，產(chǎn)生不同雜質(zhì)，請(qǐng)結(jié)合工藝及相關(guān)文獻(xiàn)在對(duì)雜質(zhì)充分評(píng)估的基礎(chǔ)上擬定合理的質(zhì)量控制策略。
②請(qǐng)對(duì)除EP雜質(zhì)P外的其他異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行分析研究，必要時(shí)訂入標(biāo)準(zhǔn)。
（3）殘留溶劑的控制
殘留溶劑如果是1類或2類溶劑，只要在工藝中用到了，資料里體現(xiàn)出來了，基本就會(huì)要求定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即使是起始物料的化工段用到了也是需要考慮定入標(biāo)準(zhǔn)。
近兩年發(fā)補(bǔ)實(shí)例；
起始物料合成過程中，還使用到XX（二類溶劑），請(qǐng)進(jìn)一步評(píng)估并擬定合理控制策略。
（4）潛在致突變性雜質(zhì)、有毒試劑的控制
從近兩年的原料藥發(fā)補(bǔ)角度來看，CDE加強(qiáng)了對(duì)于潛在致突變性雜質(zhì)、有毒試劑的要求；其中，有毒試劑包含了對(duì)所有溶試劑及其反應(yīng)副產(chǎn)物等評(píng)估和控制。所有有機(jī)雜質(zhì)都需要通過DEREK Nexus與Sarah軟件進(jìn)行評(píng)估致突變性情況，然后建立相應(yīng)的控制策略。
近兩年的發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
①基于目前資料，需關(guān)注完善以下內(nèi)容：請(qǐng)明確起始物料的來源及其結(jié)構(gòu)中X-位雙鍵片段的構(gòu)建方式，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合起始物料完整的制備路線，有針對(duì)性地對(duì)起始物料雜質(zhì)譜（應(yīng)關(guān)注潛在致突變性雜質(zhì)及有毒試劑等）進(jìn)行分析研究，補(bǔ)充提供必要的支持性研究資料，以支持評(píng)估擬定起始物料及其質(zhì)量控制的合理性；
②外購起始物料工藝路線顯示工藝過程中，還使用到XXX（有毒試劑），請(qǐng)進(jìn)一步說明；
③請(qǐng)參照ICH M7擬定合理的質(zhì)量控制策略。
（5）限度收緊
現(xiàn)在審評(píng)過程中比較常見的一個(gè)現(xiàn)象就是，盡管你制定的限度有著充分的依據(jù)，如RLD，ICH Q3A/B/C/D，各國(guó)藥典收錄，原研審評(píng)報(bào)告等，但如果你多批次檢測(cè)結(jié)果，都遠(yuǎn)低于制定的限度，仍然會(huì)收到官方對(duì)于限度收緊的要求。
近兩年的發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
①請(qǐng)結(jié)合實(shí)際批，收緊成品中雜質(zhì)XXX的控制限度；
②中間體XXX:請(qǐng)結(jié)合多批樣品的檢出結(jié)果酌情嚴(yán)格特定雜質(zhì)、未知單一雜質(zhì)和總雜質(zhì)的限度要求；
③請(qǐng)參照USP，收緊特定雜質(zhì)A/D和總雜控制限度；
④請(qǐng)參照USP，修訂雜質(zhì)A的校正因子；
⑤請(qǐng)?jiān)谄鹗嘉锪系碾s質(zhì)檢查方法中明確特定雜質(zhì)的定位方法，并結(jié)合特定雜質(zhì)的校正因子擬定適當(dāng)?shù)亩糠椒?。同時(shí)，請(qǐng)結(jié)合多批樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果嚴(yán)格起始物料中單一雜質(zhì)和總雜質(zhì)的限度要求。
（6）元素雜質(zhì)與重金屬
元素雜質(zhì)作為加測(cè)項(xiàng)甚至是已經(jīng)定入標(biāo)準(zhǔn)，還需要考慮將“重金屬”定入標(biāo)準(zhǔn)嗎？是的，需要。這個(gè)事情不要試圖和老師不辯解，到頭來還是浪費(fèi)的自己的時(shí)間。同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的事情，還要同步考慮到注冊(cè)檢驗(yàn)的周期，往往變更成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)還會(huì)引發(fā)注冊(cè)檢驗(yàn)進(jìn)度受阻，這也會(huì)成為審評(píng)進(jìn)度過程中推進(jìn)的麻煩。
近兩年的發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
①請(qǐng)?jiān)黾又亟饘贆z測(cè)項(xiàng)。
（7）含量
近兩年發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
①請(qǐng)參照BP，在系統(tǒng)適用性要求中，增加分離度要求；
②請(qǐng)?zhí)峁?zhǔn)確度和耐用性考察。
（8）根據(jù)目標(biāo)劑型情況合理化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)
近兩年發(fā)補(bǔ)實(shí)例
請(qǐng)參考USP在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加溶解度和吸收系數(shù)檢查項(xiàng)。
四、關(guān)鍵工藝參數(shù)
當(dāng)前CDE或者歐美，基本不會(huì)接受沒有關(guān)鍵工藝參數(shù)的工藝，即使你工藝耐用性很好，有完整的關(guān)鍵工藝參數(shù)評(píng)估報(bào)告，也基本不會(huì)被接受。
近兩年的發(fā)補(bǔ)實(shí)例：
在對(duì)本品工藝全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步評(píng)估關(guān)鍵步驟確定的合理性。
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