制劑生產(chǎn)中，膠囊劑因工藝過程相對簡單，便于生產(chǎn)制造，又有服用方便、起效快并能有效地隔離藥物的不良?xì)馕兜葍?yōu)點(diǎn)，在制藥行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。特別對于部分對熱和壓力敏感的藥物，因膠囊填充過程產(chǎn)生熱量和壓力較少，做成膠囊劑產(chǎn)品更加穩(wěn)定。但看似簡單的膠囊劑背后卻暗藏著一顆雷，一不小心這顆雷可能就會爆。
這顆雷在哪里呢？這顆雷就是明膠膠囊殼中的水分。
中國藥典規(guī)定明膠膠囊殼干燥失重應(yīng)在12.5%～17.5%之間?？梢钥闯雒髂z膠囊含水量是比較高的，而且它不僅規(guī)定了上限還規(guī)定了下限，可見它很容易吸水和失水，這就為后續(xù)制劑的研發(fā)埋下了隱患，特別是對水分非常敏感的藥物。雖然我們?nèi)霃S時對膠囊殼做了入廠檢驗，也符合我們的藥典要求，但檢驗畢竟是一次性的，隨著放置時間、放置環(huán)境特別是濕度環(huán)境的改變，其水分會發(fā)生顯著的變化。中國藥典規(guī)定的貯藏條件為“密閉，在溫度10～25℃，相對濕度35%～65%條件下保存”。而通常我們的固體制劑車間別說普通中試車間就是商業(yè)化生產(chǎn)車間對濕度控制也沒那么嚴(yán)格，甚至有的都沒有配制濕度控制系統(tǒng)或者即使配有濕度控制系統(tǒng)實(shí)際控制效果也并不好。而明膠膠囊劑在不同溫濕度貯藏環(huán)境下它的水分含量是不同的、是會變動的。從圖1可以看到明膠材質(zhì)在不同濕度環(huán)境下吸水的速率不同，濕度越高吸水越快、越多，最終含水量也相差很大。圖2是同一批明膠膠囊殼在不同濕度環(huán)境放置2天后的含水量?？梢娝帩穸拳h(huán)境的不同，明膠膠囊殼的含水量相差很大，可以從10%變到20%，甚至更高。對于那些對水分特別敏感的藥品，這么大的水分變化是不可接受的。這種變化究竟會帶來哪些影響呢？下面來具體分析。
圖1.不同相對濕度下明膠的水分吸附動力學(xué)曲線（來源文獻(xiàn)）
圖2.同一批明膠膠囊殼在不同相對濕度環(huán)境下放置后的含水量
對有關(guān)物質(zhì)的影響
筆者之前接觸過一個膠囊產(chǎn)品，主藥結(jié)構(gòu)含有酰胺鍵，其主要降解雜質(zhì)就是水解雜質(zhì)。這個產(chǎn)品參比制劑處方很簡單，輔料只有乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂三種，外包裝為雙鋁泡罩裝，所用工藝為干法制粒。通過小試處方工藝摸索基本確定了和參比相同的處方工藝，但后續(xù)中試放大過程中問題就出現(xiàn)了。穩(wěn)定性加速考察雜質(zhì)增長超標(biāo)，且很沒有規(guī)律，相同的物料、相同的設(shè)備，放大后有時候產(chǎn)品質(zhì)量很好和參比類似，有時候又增長很快。當(dāng)時調(diào)查了很多情況，排查了輔料型號、廠家、包裝密封性、工藝參數(shù)甚至是固定人員操作等等都沒有找到問題所在。當(dāng)時唯一沒有懷疑的就是明膠膠囊殼，因為原研用的也是明膠膠囊殼，而且從供應(yīng)商那了解到原研廠家用的也是同樣廠家的膠囊殼。因為知道該產(chǎn)品易于水解，又特別對穩(wěn)定性考察中的水分進(jìn)行了監(jiān)測，但是因為測定采用的是卡爾費(fèi)休水分測定儀，僅取膠囊內(nèi)容物檢測，并沒有測定膠囊殼的水分，因此并沒有發(fā)現(xiàn)水分的任何異常。后在一位對膠囊劑非常有經(jīng)驗的老師的指點(diǎn)下將調(diào)查目標(biāo)轉(zhuǎn)移到膠囊殼，才最終找到了問題所在。原來存放膠囊殼的物料間濕度控制范圍很寬，每次領(lǐng)取的天氣情況也不一樣，膠囊殼含水量差別較大，導(dǎo)致終產(chǎn)品的質(zhì)量時好時壞。
表1.不同含水量的膠囊對制劑有關(guān)物質(zhì)的影響
對溶出的影響
一般來說，相對濕度大于60%時對膠囊劑產(chǎn)生的影響比較大，會使膠囊產(chǎn)生軟化、變粘、膨脹、吸濕、內(nèi)容物結(jié)塊甚至微生物滋生等情況。據(jù)研究表明，氯霉素膠囊劑在相對濕度49%，32周后，溶出度變化不明顯，相對濕度80%，4周后溶出度很差，可見相對濕度對膠囊產(chǎn)品的溶出影響很大。
對API晶型的影響
對于大部分的藥物來說，溶劑化是普遍存在的，在一定的條件下，非溶劑化物可以自發(fā)的向溶劑化物轉(zhuǎn)化，據(jù)報道，57%的藥物可以形成水合物。溫度和濕度對互變型多晶型的影響十分明顯。由于在生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲存等過程中，藥物所處環(huán)境的溫度和濕度都大不相同，所以由此引起的晶型變化情況應(yīng)注意考察研究。特別在前期考察中發(fā)現(xiàn)高濕條件能造成晶型轉(zhuǎn)晶時，在開發(fā)膠囊劑時應(yīng)特別關(guān)注膠囊殼中水分的影響。
對吸入粉霧劑體外分散效果的影響
由于明膠材質(zhì)為蛋白質(zhì)，含有羥基和氨基，具有強(qiáng)靜電作用，膠囊殼含水量與靜電量呈負(fù)相關(guān)。顆粒間的作用力對吸入粉霧劑的體外分散尤為重要，該作用力為合力，包括范德華力、靜電力和毛細(xì)管力等，膠囊殼含水量變化影響的主要是靜電力與毛細(xì)管力。因此膠囊殼的含水量對吸入粉霧劑體外分散效果有重要影響。
綜上我們在開發(fā)膠囊產(chǎn)品時，一定要根據(jù)自己產(chǎn)品的特點(diǎn)，具體分析是否要對膠囊殼水分進(jìn)行嚴(yán)格的控制。對于那些對水分特別敏感的藥物需要嚴(yán)格控制膠囊殼水分，但也并不是膠囊殼水分控的越低越好，因為水分過低會導(dǎo)致膠囊殼韌性降低脆性增加，膠囊殼很容易破碎。
參考文獻(xiàn)：
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