FDA在11月3日公布了2023年年度藥品檢查高頻缺陷項(xiàng)前42個(gè)，涉及到各個(gè)負(fù)責(zé)部門，包括QA，QC和生產(chǎn)部門。內(nèi)容主要包括SOP有無和執(zhí)行方面、偏差調(diào)查合理和徹底方面、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或方法建立的科學(xué)性方面、產(chǎn)品的持續(xù)工藝驗(yàn)證方面、生產(chǎn)清潔和無菌保證方面等。
筆者從中挑選了2023年度FDA前十位高頻缺陷項(xiàng)，根據(jù)有限的經(jīng)驗(yàn)增加了一些個(gè)人思考，供大家參考。
1. 高頻檢查缺陷1:
檢查出現(xiàn)頻率：152次， Reference Number： 21 CFR 211.22(d)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Procedures not in writing, fully followed，程序未完全按照書面規(guī)定執(zhí)行
Long Description（詳細(xì)描述）：
The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit are not [in writing] [fully followed]. Specifically, ***
質(zhì)量控制部門的職責(zé)和程序沒有被[以書面形式]和[完全遵循]。具體來說**
【學(xué)習(xí)筆記】這是2023年度FDA檢查中被發(fā)現(xiàn)的最高頻缺陷項(xiàng)，有152次，發(fā)生在QC部門。從上面情況描述推測(cè)，SOP的規(guī)定與實(shí)際的做法記錄有沖突，沒有完全按規(guī)定執(zhí)行。這其中可能有兩種情況：一種是SOP程序的規(guī)定沒有及時(shí)更新，導(dǎo)致實(shí)際發(fā)生的與現(xiàn)行規(guī)定的不一致；另一種是SOP程序在一些公司是一種形式，起草過程中沒有經(jīng)過團(tuán)隊(duì)的推敲和討論是否適合實(shí)際的情況。QC實(shí)驗(yàn)室是產(chǎn)品放行數(shù)據(jù)產(chǎn)生的最后一到關(guān)口，對(duì)于能否上市分發(fā)以及分發(fā)后是否收到投訴會(huì)有直接的影響。延伸一下，只有QC部門的職責(zé)與程序規(guī)定保證了，后續(xù)的數(shù)據(jù)完整性，可靠性，實(shí)驗(yàn)室偏差的發(fā)生才能降到最低低。
2.高頻檢查缺陷2
檢查出現(xiàn)頻率：114，Reference Number：21 CFR 211.192
Short Description（簡(jiǎn)述）
Investigations of discrepancies, failures，對(duì)差異和失敗情況的調(diào)查不徹底
Long Description（詳細(xì)描述）
There is a failure to thoroughly review [any unexplained discrepancy] [the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications] whether or not the batch has been already distributed. Specifically, ***不論該批次是否已經(jīng)放行，對(duì)于[任何未解釋的差異]以及[任何批次或其組分不符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)]的情況，都缺乏徹底的審查。具體來說，***
【學(xué)習(xí)筆記】這是2023年度FDA檢查中被發(fā)現(xiàn)的第二高頻缺陷項(xiàng)，有114次，發(fā)生在QC實(shí)驗(yàn)室。主要情況是批次放行出現(xiàn)意外情況時(shí)，沒有得到徹底的調(diào)查。放行數(shù)據(jù)時(shí)有幾種意外情況，一種是某些放行數(shù)據(jù)超趨勢(shì)，一種是數(shù)據(jù)OOS，還有一種是出現(xiàn)意外的雜質(zhì)峰。針對(duì)這幾種情況，偏差調(diào)查是不可避免的，但每一種情況都需要找到發(fā)生的根本原因，避免后面重復(fù)發(fā)生。上面缺陷項(xiàng)的原因是沒有針對(duì)發(fā)生的偏差進(jìn)行徹底的調(diào)查，沒有找到根據(jù)原因，從而可能會(huì)導(dǎo)致類似的偏差重復(fù)發(fā)生。偏差的CAPA包括調(diào)查，原因，措施，關(guān)閉，以及預(yù)防，是一個(gè)閉環(huán)的過程，其中缺少一環(huán)，就有可能導(dǎo)致調(diào)查不徹底。
3. 高頻檢查缺陷3
檢查出現(xiàn)頻率：86，Reference Number：21 CFR 211.100(a)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Absence of Written Procedures，未制定書面程序
Long Description（詳細(xì)描述）
Your firm failed to establish[adequate]written procedures for production and process controls designed to assure that the drug products have the identity, strength, purity, and quality that they are purported or represented to possess. Specifically, ***
貴公司未能制定充分的書面操作程序來確保生產(chǎn)過程控制，以保證藥品的鑒別、規(guī)格、純度和質(zhì)量符合所聲稱或所標(biāo)示的要求。具體來說，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)發(fā)生在生產(chǎn)部門，有86次。藥品在生產(chǎn)過程中的操作程序不夠全面。理解下來，是生產(chǎn)過程中的一些操作書面程序不全面，或者沒有，無法保證操作人員在生產(chǎn)時(shí)，藥品能符合制定的放行標(biāo)準(zhǔn)。原因可能有幾個(gè)，沒有充分的技術(shù)研發(fā)，導(dǎo)致最后的生產(chǎn)操作步驟或者參數(shù)不完整，不科學(xué)，或者沒有進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，哪些步驟或參數(shù)的設(shè)置是否合理，這些都有可能對(duì)中間產(chǎn)品或終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。沒有書面程序或者程序不科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)都是不充分的外在表現(xiàn)。
4. 高頻檢查缺陷4
檢查出現(xiàn)頻率：84， Reference Number：21 CFR 211.160(b)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Scientifically sound laboratory controls，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室控制標(biāo)準(zhǔn)不足
Long Description（詳細(xì)描述）
Laboratory controls do not include the establishment of scientifically sound and appropriate [specifications] [standards] [sampling plans] [test procedures] designed to assure that [components] [drug product containers] [closures] [in-process materials] [labeling] [drug products] conform to appropriate standards of identity, strength, quality and purity. Specifically, ***
實(shí)驗(yàn)室控制措施中沒有包括建立科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腫質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)]、[標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范]、[取樣計(jì)劃]和[測(cè)試方法]。這些措施旨在確保[原料]、[藥品包裝容器]、[密封件]、[中間體]、[標(biāo)簽]以及[藥品成品]都能達(dá)到既定的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)。具體而言，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)發(fā)生在QC部門，次數(shù)84次。對(duì)于樣品放行未建立可靠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者檢測(cè)程序，其中包括成品、中間體和包裝。FDA檢查時(shí)不僅對(duì)一致性和真實(shí)性進(jìn)行挑戰(zhàn)，同樣也對(duì)科學(xué)性進(jìn)行挑戰(zhàn)，也就是說質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立是否合邏輯，檢測(cè)方法是否科學(xué)合理，都會(huì)在檢查時(shí)受到FDA的監(jiān)督挑戰(zhàn)，并開出缺陷項(xiàng)。這一點(diǎn)與CFDI的檢查稍有不同，對(duì)于出海的產(chǎn)品值得關(guān)注。
5. 高頻檢查缺陷5
檢查出現(xiàn)頻率：74，Reference Number：21 CFR 211.63
Short Description（簡(jiǎn)述）
Equipment Design, Size and Location，設(shè)備設(shè)計(jì)、尺寸及布置
Long Description（詳細(xì)描述）
Equipment used in the manufacture, processing, packing or holding of drug products is not [of appropriate design] [of adequate size] [suitably located] to facilitate operations for its [intended use] [cleaning and maintenance]. Specifically, ***
用于制造、處理、包裝或存放藥品的設(shè)備，在[設(shè)計(jì)]、[尺寸]或[布置位置]方面不符合要求，不能方便地進(jìn)行[預(yù)定用途]的操作，也不便于[清潔]和[維護(hù)]。具體而言，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)發(fā)生在生產(chǎn)部門，次數(shù)74次。延續(xù)上一個(gè)缺陷項(xiàng)的邏輯，F(xiàn)DA對(duì)藥品生產(chǎn)時(shí)的設(shè)備設(shè)計(jì)或者位置布置上不合理，不方便操作或清潔等科學(xué)性關(guān)注，值得申請(qǐng)人關(guān)注。不是做了即可，而要做的合乎邏輯和科學(xué)，因?yàn)樵诓缓侠淼那闆r下，容易發(fā)生生產(chǎn)時(shí)的偏差或者誤操作，最終影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
6. 高頻檢查缺陷6
檢查出現(xiàn)頻率：68，Reference Number：21 CFR 211.67(a)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Cleaning / Sanitizing / Maintenance，清潔/消毒/維護(hù) 不足
Long Description（詳細(xì)描述）
Equipment and utensils are not [cleaned] [maintained] [sanitized] at appropriate intervals to prevent [malfunctions] [contamination] that would alter the safety, identity, strength, quality or purity of the drug product. Specifically, ***
設(shè)備與器具并未定期進(jìn)行清潔、維護(hù)或消毒，無法有效預(yù)防可能導(dǎo)致藥品安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量或純度的故障和污染。具體內(nèi)容，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)發(fā)生在生產(chǎn)部門，次數(shù)68次。生產(chǎn)設(shè)備未有定期的清潔或維護(hù)，會(huì)導(dǎo)致藥品生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量受到影響。依然是合理和科學(xué)性層面的缺陷項(xiàng)。
7. 高頻檢查缺陷7
檢查出現(xiàn)頻率：62，Reference Number：21 CFR 211.113(b)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Procedures for sterile drug products，無菌藥品生產(chǎn)程序的不足
Long Description（詳細(xì)描述）
Procedures designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile are not [established] [written] [followed]. Specifically, ***
用于確保無菌藥品避免微生物污染的程序未能得到制定、書面化或?qū)嶋H遵守。具體情況如下，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)發(fā)生在生產(chǎn)部門，次數(shù)62次。無菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)保證受到影響，未有相應(yīng)的程序規(guī)定，從而對(duì)無菌產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。與上面第3條同出一轍，一個(gè)是非無菌生產(chǎn)，一個(gè)是無菌生產(chǎn)。
8. 高頻檢查缺陷8
檢查出現(xiàn)頻率：61，Reference Number：21 CFR 211.68(b)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Computer control of master formula records，主配方記錄的計(jì)算機(jī)管理控制不當(dāng)
Long Description（詳細(xì)描述）
Appropriate controls are not exercised over computers or related systems to assure that changes in master production and control records or other records are instituted only by authorized personnel. Specifically, ***
計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)缺乏適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，無法確保只有受權(quán)人員才能對(duì)主生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄或其他記錄進(jìn)行修改。具體來說，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該發(fā)現(xiàn)項(xiàng)發(fā)生在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中，可能發(fā)生在生產(chǎn)部門，也有可能在QC部門，次數(shù)61次。對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理缺少受權(quán)的管理，易發(fā)生數(shù)據(jù)完整性的問題，這也是FDA一直以來都非常關(guān)注的地方。數(shù)據(jù)完整性包括真實(shí)性，可溯源，清晰，同步，原始或真實(shí)，以及準(zhǔn)確性。
9. 高頻檢查缺陷9
檢查出現(xiàn)頻率：48，Reference Number：21 CFR 211.110(a)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Control procedures to monitor and validate performance，生產(chǎn)工藝監(jiān)控與性能確認(rèn)的管理程序缺失
Long Description（詳細(xì)描述）
Control procedures are not established which [monitor the output] [validate the performance] of those manufacturing processes that may be responsible for causing variability in the characteristics of in-process material and the drug product. Specifically, ***
尚未建立起有效的管理程序來跟蹤生產(chǎn)工藝結(jié)果并確認(rèn)這些工藝的性能，這些環(huán)節(jié)可能影響中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量特性的穩(wěn)定性。具體內(nèi)容，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)主要指的質(zhì)量管理方面的程序，次數(shù)48次。產(chǎn)品工藝得到監(jiān)管方批準(zhǔn)之后，F(xiàn)DA提倡持續(xù)性驗(yàn)證與確認(rèn)，年度回顧產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)健性，從而得到持續(xù)的改進(jìn)和生命周期的管理。工藝得到批準(zhǔn)了并不代表一勞永逸，應(yīng)該是持續(xù)的回顧，監(jiān)測(cè)，改進(jìn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。
10. 高頻檢查缺陷10
檢查出現(xiàn)頻率：38，Reference Number：21 CFR 211.42(c)(10)(iv)
Short Description（簡(jiǎn)述）
Environmental Monitoring System，無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)體系的不足
Long Description（詳細(xì)描述）
Aseptic processing areas are deficient regarding the system for monitoring environmental conditions. Specifically, ***
在無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境狀況的監(jiān)控體系方面，存在明顯的缺陷和不足。具體而言，***
【學(xué)習(xí)筆記】
該缺陷項(xiàng)主要發(fā)生在生產(chǎn)部門，次數(shù)38次。無菌產(chǎn)品從生產(chǎn)到質(zhì)量都是具有高風(fēng)險(xiǎn)的屬性，無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求相對(duì)較高，如果質(zhì)量體系對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控要求不夠，是有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接的影響。
小結(jié)：
2023年FDA的全球檢查缺陷中位于前十位缺陷項(xiàng)尤其值得企業(yè)高度關(guān)注，前兩位超過100個(gè)的缺陷項(xiàng)發(fā)生在QC部門。如果能控制住這兩個(gè)缺陷項(xiàng)，公司一次檢查的缺陷項(xiàng)至少可以下降一半，就是說假設(shè)一次檢查的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)有10個(gè)，那么控制住了前兩位，可以降低到5個(gè)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)。擒賊先擒王就是這個(gè)道理。
FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查不僅僅關(guān)注數(shù)據(jù)和程序的一致性，可靠性，同時(shí)也關(guān)注程序設(shè)計(jì)的合理行和科學(xué)性，這一點(diǎn)對(duì)于企業(yè)來講是不容忽視的。前十位中有兩項(xiàng)單獨(dú)列出是給到無菌產(chǎn)品生產(chǎn)廠家，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的關(guān)注度依然是優(yōu)先的。
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