原料藥在上市批準(zhǔn)時(shí)是分前后兩段批準(zhǔn)的，上市后前面一段發(fā)生變更，請(qǐng)問應(yīng)該怎么申報(bào)相應(yīng)的變更？
對(duì)于這種情況想必前兩后生產(chǎn)的兩段都需要得到關(guān)注。當(dāng)前面一段也是一原料藥的生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)是需要報(bào)所在省局審批；如果只是一中間體，那主要還是第二段原料藥所在的省局進(jìn)行審批。
IND相關(guān)問題
問題1:請(qǐng)教下FDA的新藥申請(qǐng)各過程費(fèi)用時(shí)怎樣，在哪里查？
答：?FDA只在NDA/BLA的時(shí)候收錢。IND不收費(fèi)。
問題2:二乙胺在原料中的限度怎么制定，目前沒有查到PDE值和LD50值？
答：可以查參考文獻(xiàn)上的NOEL值換算。
問題3:口服溶液劑加了防腐劑，抑菌效力研究需要將制劑進(jìn)行倒置后進(jìn)行研究嗎？
答：穩(wěn)定性考察需要進(jìn)行這方面的研究，抑菌效力會(huì)在特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測。
問題4:溶出介質(zhì)pH4.5，實(shí)際使用的鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)是醋酸鈉三水合物。起草CTD分析方法需要寫清楚試劑名稱，由于藥典8001通則和各品種各論都是醋酸鈉，起草的CTD文件中都是醋酸鈉【企業(yè)方法寫的三水合醋酸鈉（避免使用者混淆）】，注冊(cè)要求我們寫試劑的實(shí)際名稱，產(chǎn)生了分歧點(diǎn)。因?yàn)閷?shí)際使用的鹽，可以更換試劑廠家，比如國藥/Titan/阿拉丁，同一個(gè)廠家還可能多種名稱，三水合乙酸鈉，三水合醋酸鈉，醋酸鈉三水合物，醋酸鈉等等，其實(shí)都是同一個(gè)物質(zhì)。有沒有必要進(jìn)行更正成三水合醋酸鈉？
答：有水的最好帶上水合物，最終與藥典附錄保持一致。
問題5:有機(jī)氟化物，鑒別可以不做氟鑒別嗎，翻了藥典幾個(gè)品種，沒有氟鑒別。
答：如果是只是分子里面有氟原子，結(jié)構(gòu)鑒定確定了就行。常規(guī)鑒別不需要單獨(dú)做。
問題6:以保留時(shí)間作為鑒別的情況下，相差多少是可以接受的，相對(duì)偏差5%？
答：USP621里也說只是參考，認(rèn)為還是根據(jù)方法驗(yàn)證結(jié)果制定吧，或者簡單用儀器校驗(yàn)中的那個(gè)要求。覺得本質(zhì)上保留時(shí)間穩(wěn)定性屬于每個(gè)方法特有性質(zhì)，類似于靈敏度，這里反映的是方法保留時(shí)間不隨微小因素變化而變化的能力，那不同方法采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)顯然是不合適的。但類似同序列對(duì)照品保留時(shí)間“包裹”的方式判斷應(yīng)該是可行的，建議也可以采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方式進(jìn)行判定：7針對(duì)照品保留時(shí)間平均值±3σ（置信度99.7%）范圍內(nèi)即判定一致。
問題7:用免費(fèi)的QSAR軟件例如Toxtree和VEGA預(yù)測原料藥中的所有雜質(zhì)是否為基因毒性雜質(zhì)能被CDE認(rèn)可嗎？
答：關(guān)于M7中提到的兩種預(yù)測軟件。建議謹(jǐn)慎選擇和使用監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的軟件，如要僅是用于研究，可以選擇其它的一些軟件預(yù)測，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是會(huì)認(rèn)可指南中推薦的預(yù)測軟件。
問題8:三期臨床做完再做工藝驗(yàn)證提交NDA還是在三期臨床前做這個(gè)工藝驗(yàn)證，NDA對(duì)工藝驗(yàn)證批數(shù)據(jù)穩(wěn)定性有要求嗎？
答：一般三期后或進(jìn)行中工藝驗(yàn)證 新藥對(duì)工藝驗(yàn)證穩(wěn)定性幾個(gè)月應(yīng)該沒有要求，但是如果驗(yàn)證批的穩(wěn)定性是決定最終產(chǎn)品有效期 ， 申報(bào)的時(shí)候太短 ，后續(xù)獲批的有效期也會(huì)有影響。
問題9:有沒有這樣的例子，在LOA/POA中僅體現(xiàn)制劑的名稱，沒有體現(xiàn)制劑的規(guī)格啊？
答：不寫規(guī)格也是可行的。
問題10:如果色譜柱被污染的現(xiàn)象有哪些呢？現(xiàn)在出現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：進(jìn)完樣品溶液，進(jìn)了5針空白，空白圖譜在主成分色譜峰處殘留，保留時(shí)間居然穩(wěn)定，出峰面積也一樣，這是什么原因呢？大家是否遇到過類似的問題呀，儀器論壇里也有同行遇到類似的問題，不知道如何解決？
答：污染的情況有很多，色譜柱本身柱效降低，填料吸附，樣品超載，進(jìn)樣針殘留，管路污染等。解決方式是一個(gè)一個(gè)排除，找到根本原因。
問題11：中美申報(bào)的產(chǎn)品，所用的細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品可以是國內(nèi)廠家的嗎？
答：申報(bào)IND階段和NDA是不同要求，分階段。
問題12:請(qǐng)問臨床試驗(yàn)期間可以直接改安慰劑的處方嗎？需要做什么研究嗎？
答：一般來說安慰劑都是除去活性成分，其他與制劑一樣。如果安慰劑換成其他組份，那么安慰劑的作用是不是需要考慮一下。
問題13:DSUR報(bào)告中，藥學(xué)部分，需要提供做生殖毒性樣品的藥學(xué)信息嗎？若是需要的話，需要提供多具體的資料，生殖毒性樣品的生產(chǎn)場地?fù)Q了，是需要整套DS的CTD的資料嗎？
答：毒理批次樣品信息需要提供的。更新了哪些章節(jié)，就提供哪個(gè)章節(jié)的CTD資料即可。
問題14:有一個(gè)品種，列入鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)的兒童藥清單，但是發(fā)現(xiàn)原研的適應(yīng)癥并沒有包括兒童。這是怎么回事呢？如果在國內(nèi)不擴(kuò)展至兒童人群，應(yīng)該無法享受優(yōu)先審評(píng)吧？
答：是的，不能的。
問題15:如何核對(duì)找到EU批準(zhǔn)藥品的生產(chǎn)商和MAH的信息？
答：得看什么申報(bào)程序了。CP 在EMA官網(wǎng)，DCP在HMA，國家程序在各國網(wǎng)上，快捷的話查一下article 57 database，但只能看到PV MAH。
問題16:最近發(fā)的變更受理審查指南。這里的委托研究機(jī)構(gòu)，包括委托生產(chǎn)單位，合同研究組織嗎？意思是不是這樣：合同研究組織，需要委托授權(quán)書，加蓋實(shí)體章；委托生產(chǎn)單位，是填在申請(qǐng)表里面的，要電子簽章。
答：主要是持有人和生產(chǎn)企業(yè)的。
問題17:大家好，請(qǐng)教一個(gè)問題，新注冊(cè)分類3類藥，開展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)是不是已經(jīng)沒有強(qiáng)制要求100對(duì)了？
答：是的，根據(jù)具體項(xiàng)目的臨床設(shè)計(jì)類型，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算得到例數(shù)。
問題18:驗(yàn)證性臨床是不是只是對(duì)目的的描述，跟試驗(yàn)分類無關(guān)，如果一個(gè)藥它的臨床路徑做PK-BE或者PD-BE就能報(bào)產(chǎn)，那我這個(gè)BE是不是也是驗(yàn)證性臨床？
答：BE 是 BE，臨床是臨床。PD-BE，屬于 BE。
問題19:III期臨床開展前，如發(fā)生重大處方工藝變更需提交臨床試驗(yàn)補(bǔ)充申請(qǐng)，需要提交I期臨床安全性、耐受性臨床研究的數(shù)據(jù)光盤嗎？
答：藥學(xué)變更補(bǔ)充申請(qǐng)一般不需要遞交臨床的數(shù)據(jù)。因?yàn)橐郧暗臄?shù)據(jù)在官方都是有存檔的。臨床的小結(jié)在相關(guān)資料中需要遞交。
問題20:請(qǐng)教諸位，化藥3類，國內(nèi)開展了驗(yàn)證性臨床。在報(bào)產(chǎn)的說明書中，臨床相關(guān)內(nèi)容，除了參比制劑的相關(guān)數(shù)據(jù)，還需要增加自己開展試驗(yàn)的數(shù)據(jù)嗎？
答：一般不需要的。
NDA相關(guān)問題
問題21:請(qǐng)問藥品研制信息表里自制對(duì)照品的證明性文件需要提供哪些呢？
答：提供自制COA。
問題22:如果一個(gè)在研1類新藥已經(jīng)申報(bào)了一個(gè)適應(yīng)癥A，現(xiàn)在計(jì)劃新報(bào)適應(yīng)癥B，主要是補(bǔ)充了體內(nèi)外藥效和機(jī)制，請(qǐng)問在溝通交流的時(shí)候，還要藥學(xué)、臨床、藥理藥代都必須溝通嗎？
答：溝通交流不一定需要藥學(xué)，但補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)藥學(xué)方面需要考慮不同適應(yīng)癥的雜質(zhì)限度，PMI評(píng)估等。
問題23:非臨床批次的檢驗(yàn)報(bào)告及數(shù)據(jù)都放在CTD資料的哪里？
答：非臨床批次的數(shù)據(jù)需要呈現(xiàn)，這批的重要性還是挺高的，對(duì)于雜質(zhì)有界定的作用，同時(shí)在毒理報(bào)告中也會(huì)有相應(yīng)的雜質(zhì)數(shù)據(jù)，在CMC的資料中可以找到來源。毒理批次COA報(bào)告一般可以不遞交。
問題24:現(xiàn)場核查信息表里面，對(duì)于申請(qǐng)人委托給CRO、CRO二次委托給其他公司的情況，“申請(qǐng)人是否簽訂委托協(xié)議”列應(yīng)該填是還是否？
答：按實(shí)際情況來，具體問題具體分析。需要與CRO討論這個(gè)問題。最新的加強(qiáng)持有人管理意見出來，一般不允許兩次外包，但個(gè)別情況除外。所以需要明確出來，哪些可以再次外包，外包后怎么管理。
問題25:請(qǐng)問已獲批的原料藥在不同省市分段生產(chǎn)，前段工藝發(fā)生變更，是由前段生產(chǎn)商去省局備案還是還是后段生產(chǎn)商備案？
答：還是看當(dāng)時(shí)資料情況是怎么申報(bào)批準(zhǔn)的。這種情況主要還是看原料藥的生產(chǎn)屬于哪個(gè)省局管理，應(yīng)該就是這個(gè)省局進(jìn)行變更批準(zhǔn)。但有一種情況除外，如果前面一段的生產(chǎn)也是一個(gè)原料藥，那也要得到第一段生產(chǎn)所在省局的批準(zhǔn)。第二段再進(jìn)行評(píng)估并申報(bào)相應(yīng)的省局。當(dāng)然以上的變更主要是省局的中等及以下變更。
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