摘要 目的：查找注射劑和滴眼劑生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定預(yù)防措施，為注射劑和滴眼劑提供良好的質(zhì)控保障。方法：調(diào)研兩家醫(yī)藥企業(yè)，采用危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)法、失敗模式影響分析等風(fēng)險(xiǎn)管理工具，查找生產(chǎn)過程的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，開展風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制，制定預(yù)防措施。結(jié)果：對風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)處于高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)水平的風(fēng)險(xiǎn)源采取控制措施后，各風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等級有所降低。結(jié)論：注射劑和滴眼劑原輔包須與制劑的生產(chǎn)環(huán)境相匹配，生產(chǎn)監(jiān)測的全面化與規(guī)范化有待提升。
2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號），將原料藥、輔料、藥包材與藥品制劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評，進(jìn)一步體現(xiàn)原輔包在制劑研發(fā)、生產(chǎn)全過程中的重要價(jià)值。
對生產(chǎn)環(huán)境的潔凈需求在醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)中占有核心的地位，其潔凈效果直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。隨著監(jiān)管理念對生產(chǎn)過程控制的重視及2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）的實(shí)施，我國對藥品及其原輔包材料生產(chǎn)潔凈車間環(huán)境指標(biāo)的確認(rèn)和驗(yàn)證要求越來越高。為更有效地控制潔凈室的環(huán)境，需在潔凈室監(jiān)控中引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估和管理的理念，利用日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行污染與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。但在實(shí)際生產(chǎn)中，多數(shù)原輔包生產(chǎn)企業(yè)對其產(chǎn)品的質(zhì)量控制尚停留在產(chǎn)品檢驗(yàn)階段，對其產(chǎn)品及生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控還未引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估和管理的理念。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在各行各業(yè)的設(shè)計(jì)及生產(chǎn)管理過程中應(yīng)用廣泛并取得了良好效果。在制藥行業(yè)，最早由美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2002年提出；2005年，人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，指出應(yīng)在藥品的全生命周期內(nèi)對藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通和審核；我國2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念。已有研究將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法應(yīng)用在口服固體制劑[1]、注射劑[2-5]以及滴眼劑[6]等的生產(chǎn)管控和生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)評估中[7-9]，但目前尚未見針對無菌制劑輔料和藥包材生產(chǎn)環(huán)境的研究。
本研究以風(fēng)險(xiǎn)較高的注射劑和滴眼劑為研究對象，采用風(fēng)險(xiǎn)評估管理工具——危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（Hazard Analysis and Critical Control Points，HACCP）、失敗模式影響分析（Failure Mode Effects Analysis，F(xiàn)MEA），對注射劑、滴眼劑及原輔包生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)的環(huán)境進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析和評價(jià)，查找關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定預(yù)防措施，為類似無菌制劑提供良好的質(zhì)控保障。
1、研究方法
1.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程
典型的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序見圖1，風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)后，主要分為以下幾部分進(jìn)行[10]。
1）風(fēng)險(xiǎn)評估 風(fēng)險(xiǎn)評估包括三方面的內(nèi)容：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別-找出容易出錯(cuò)的地方（風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)）；風(fēng)險(xiǎn)分析-分析風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的危害及危害發(fā)生的幾率，可進(jìn)行定性或定量評估；風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)-評價(jià)危害的嚴(yán)重性，得出風(fēng)險(xiǎn)級別。
2）風(fēng)險(xiǎn)控制 研究用何種方式來降低或消除風(fēng)險(xiǎn)，以及風(fēng)險(xiǎn)降低后是否達(dá)到可接受的水平。
3）風(fēng)險(xiǎn)溝通與審核 在整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理流程的任意環(huán)節(jié)均可作出決定，可以返回上一步收集更多信息，對風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行調(diào)整，或根據(jù)信息終止風(fēng)險(xiǎn)管理流程。
1.2 風(fēng)險(xiǎn)管理工具
本研究使用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具有：
1）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）
HACCP是一種用于保證產(chǎn)品可靠性和安全性的預(yù)防性工具，對過程的每一步進(jìn)行監(jiān)視和控制，以降低危害發(fā)生的概率。
2）失敗模式影響分析（FMEA）
FMEA是在產(chǎn)品和過程設(shè)計(jì)階段，對各個(gè)工序進(jìn)行分析，找出所有潛在失效模式，并分析其可能的后果，從而預(yù)先采取必要措施，以提高產(chǎn)品質(zhì)量和可靠性。
應(yīng)用FMEA的步驟如下：第一，對產(chǎn)品及其生產(chǎn)過程進(jìn)行分析；第二，列出產(chǎn)品潛在的失效因素，估計(jì)失效發(fā)生的頻率、嚴(yán)重度及可檢測水平，并按照評估得分，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（Risk Priority Number，RPN）；第三，進(jìn)行問題的總體評估，提出改正的措施及控制失效發(fā)生的方案。
2、研究過程
實(shí)地調(diào)研和現(xiàn)場監(jiān)測A和B兩家制藥公司的生產(chǎn)車間潔凈環(huán)境。通過座談、問卷等方式收集生產(chǎn)管控相關(guān)資料，綜合潔凈環(huán)境調(diào)研和現(xiàn)場監(jiān)測的內(nèi)容，采用HACCP，查找注射劑、滴眼劑及其原輔包材料生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，進(jìn)而采用FMEA進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制。
2.1 滴眼劑及其原輔包材料的生產(chǎn)環(huán)境調(diào)研分析
滴眼劑是由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑[11]。滴眼劑的制備工藝主要有三種：一是采用吹灌封一體機(jī)進(jìn)行制瓶-灌藥-封口過程；二是用無菌滴眼劑瓶進(jìn)行無菌灌裝；三是外購內(nèi)包材，對其進(jìn)行洗-烘-滅處理后進(jìn)行無菌灌裝[12]。吹灌封技術(shù)在2010年被寫入我國GMP[13]，目前許多滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)采用該技術(shù)生產(chǎn)滴眼劑[14]。
內(nèi)包材和注射用水是滴眼劑生產(chǎn)過程兩個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)要素。滴眼劑的內(nèi)包材即滴眼劑瓶，材質(zhì)多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯類等[12]，在高溫下易變形，多采用無菌工藝制備[15]。配制滴眼液需使用注射用水。注射用水的制備工藝：以純化水為原水，經(jīng)多效蒸餾水機(jī)處理，形成純化蒸汽，純化蒸汽經(jīng)冷凝成為注射用水，進(jìn)入儲(chǔ)罐供使用[16]。
A制藥公司有多條生產(chǎn)滴眼劑的吹灌封生產(chǎn)線，注冊批準(zhǔn)工藝中生產(chǎn)車間的潔凈級別要求為C+A級，日常監(jiān)測可達(dá)到規(guī)定級別，每年對潔凈環(huán)境控制參數(shù)進(jìn)行一次驗(yàn)證。通過調(diào)查獲得的該企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)控制參數(shù)及措施見表1，生產(chǎn)關(guān)鍵點(diǎn)及控制措施見表2。調(diào)研過程發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)車間內(nèi)微生物監(jiān)測數(shù)值較高的區(qū)域?yàn)槿?物流區(qū)域及清洗區(qū)域，車間控制微生物的措施有高溫高壓融化粒料，除菌過濾直接接觸藥品的氣體，蒸汽滅菌每批產(chǎn)品生產(chǎn)使用的濾芯并檢查濾膜完整性。
2.2 注射劑及其原輔包材料的生產(chǎn)環(huán)境調(diào)研分析
注射劑指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射劑直接入血，起效迅速，屬于高風(fēng)險(xiǎn)劑型[4]。注射劑最受關(guān)注的質(zhì)量問題是可見異物[2]，帶有可見異物的注射劑一旦被注入人體，會(huì)給患者帶來難以預(yù)知的安全隱患[17-18]。注射劑作為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，生產(chǎn)過程控制要求高，對廠房環(huán)境和設(shè)備的運(yùn)行、操作有著嚴(yán)格要求[19]。注射劑是典型的最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，生產(chǎn)中無菌保證和對可見異物的控制是較大挑戰(zhàn)。
B制藥公司具有多條注射液產(chǎn)品線，其注冊批準(zhǔn)工藝中生產(chǎn)車間的潔凈級別要求為C+A級，日常監(jiān)測可達(dá)到規(guī)定級別，對空調(diào)系統(tǒng)的再驗(yàn)證周期為2年，每年定期評估，其生產(chǎn)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)控制參數(shù)及措施見表3。車間生產(chǎn)線安裝有粒子自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，微生物控制建立有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。其他生產(chǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和控制措施見表4。
2.3 注射劑、滴眼劑及其原輔包材料的生產(chǎn)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)管理
對于生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）食品法典委員會(huì)推薦的關(guān)鍵控制點(diǎn)判斷樹[20]。通過對注射劑、滴眼劑及其內(nèi)包材和原輔料生產(chǎn)的工藝流程進(jìn)行危害分析，結(jié)合實(shí)地檢測與調(diào)研發(fā)現(xiàn)的問題，判斷出生產(chǎn)過程每一步驟中存在的潛在危害，對危害的嚴(yán)重程度和可能性進(jìn)行分析、評價(jià)，確定風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)。
接下來運(yùn)用FMEA方法，對風(fēng)險(xiǎn)源的嚴(yán)重性、可能性和可檢測性進(jìn)行分析和評估，并按照評估得分，計(jì)算RPN。評定標(biāo)準(zhǔn)分別見表5、表6和表7。
RPN為嚴(yán)重性（對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度）、可能性（風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性程度）和可檢測性（潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，對其發(fā)生的可能性進(jìn)行監(jiān)測）三者的乘積。當(dāng)RPN＞16時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)等級為高風(fēng)險(xiǎn)水平；當(dāng)8≤RPN≤16時(shí)，為中等水平；當(dāng)RPN＜8時(shí)，為低風(fēng)險(xiǎn)水平。對注射劑、滴眼劑及其原輔包材料的生產(chǎn)環(huán)境評估結(jié)果見表8。
風(fēng)險(xiǎn)分析可知，生產(chǎn)潔凈環(huán)境各關(guān)鍵過程步驟中，風(fēng)險(xiǎn)等級比較高的有高效過濾器完整性、風(fēng)量調(diào)節(jié)和控制、環(huán)境微生物以及懸浮粒子的控制等。生產(chǎn)潔凈車間若沒有斷電應(yīng)對措施，危害較大，因?yàn)楦咝到y(tǒng)全部靠電力維持。潔凈車間在設(shè)計(jì)時(shí)通常能夠根據(jù)產(chǎn)品屬性選擇符合GMP要求的潔凈度級別以及溫濕度、照度等參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)等級處于中等風(fēng)險(xiǎn)水平。生產(chǎn)車間潔凈環(huán)境控制參數(shù)的驗(yàn)證，以及擬定可行的監(jiān)控措施和維護(hù)方案同樣是比較重要的方面，若沒有相應(yīng)措施，生產(chǎn)車間潔凈環(huán)境難以長期維持穩(wěn)態(tài)。
在原輔包準(zhǔn)備方面，若不控制起始原輔料和包裝材料的微生物水平，或控制措施不到位，如內(nèi)包材的清洗、滅菌及滅菌效果驗(yàn)證沒有配套規(guī)定方案，會(huì)使最終產(chǎn)品染菌，風(fēng)險(xiǎn)較高。結(jié)合生產(chǎn)工藝對可能引入微生物的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析，注射用水和制藥用氣的儲(chǔ)存、運(yùn)送環(huán)境都需要嚴(yán)格管控，除菌過濾及灌裝等步驟都包含高風(fēng)險(xiǎn)操作，也需要嚴(yán)格控制。
接下來對風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)處于高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)水平的風(fēng)險(xiǎn)源擬定控制措施，并對其進(jìn)行控制后的再評估，分析風(fēng)險(xiǎn)接受水平（表8）。采取控制措施后，各風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等級均有所降低，生產(chǎn)車間潔凈環(huán)境方面，需要按照注冊工藝要求進(jìn)行總體設(shè)計(jì)，對潔凈環(huán)境各參數(shù)定期驗(yàn)證，制定監(jiān)控措施及預(yù)警和糾偏機(jī)制，并設(shè)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案，遇到異常及時(shí)排查糾正。原輔料生產(chǎn)環(huán)境需要同制劑生產(chǎn)環(huán)境相匹配，制劑生產(chǎn)也需要對原輔材料及包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)及質(zhì)量控制。生產(chǎn)各環(huán)節(jié)尤其是容易引入微生物的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)要格外重視，嚴(yán)格規(guī)范各步驟，制定監(jiān)控措施和維護(hù)方案，注射劑、滴眼劑及其原輔包材料生產(chǎn)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)水平將得到降低并達(dá)到可接受的水平。
3、討論
3.1 原輔包生產(chǎn)環(huán)境須與制劑的生產(chǎn)環(huán)境相匹配
原料藥、輔料、藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批，要求原輔包的生產(chǎn)環(huán)境與制劑的生產(chǎn)環(huán)境相匹配，滿足制劑的需求。目前我國還未有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范明確規(guī)定藥用輔料生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度，許多藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)尚未建立在潔凈環(huán)境中生產(chǎn)藥用輔料的理念，即使生產(chǎn)車間為潔凈環(huán)境，也難以與藥物劑型要求相匹配。例如，注射劑生產(chǎn)企業(yè)采購輔料時(shí)，應(yīng)采購C級生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的輔料，但市面上的輔料多在D級環(huán)境下生產(chǎn)。在關(guān)聯(lián)審評審批的背景下，有必要建立健全針對藥用原輔料生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，督促藥用原輔料生產(chǎn)廠家提高生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別，使藥用原輔料生產(chǎn)的潔凈環(huán)境與制劑生產(chǎn)相匹配。
3.2 生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測需要全面化與規(guī)范化
懸浮粒子與微生物是潔凈環(huán)境的兩個(gè)重要參數(shù)，風(fēng)險(xiǎn)分析中亦發(fā)現(xiàn)二者處于高風(fēng)險(xiǎn)等級。國內(nèi)外GMP明確要求對懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。對于無菌制劑生產(chǎn)的A級環(huán)境，懸浮粒子應(yīng)設(shè)置在線實(shí)時(shí)自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，對于不同潔凈環(huán)境級別的關(guān)鍵房間，應(yīng)做定期監(jiān)測。國內(nèi)外GMP要求對微生物制定嚴(yán)格的監(jiān)控方案，定期監(jiān)測不同潔凈級別房間的浮游菌、沉降菌、表面接觸菌。調(diào)研過程中發(fā)現(xiàn)微生物監(jiān)測數(shù)值較高的房間為人流、物流區(qū)域以及清洗區(qū)域，如洗手、更衣室等，該類房間潔凈級別較低。風(fēng)險(xiǎn)分析過程顯示，人員潔凈服攜帶的微生物存在被氣流吹至無菌生產(chǎn)線的風(fēng)險(xiǎn)，因此不能忽視潔凈級別較低房間的微生物控制。另外，潔凈環(huán)境懸浮粒子和微生物的監(jiān)控都應(yīng)當(dāng)制定應(yīng)急處理方案，若發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)啟動(dòng)偏差處理措施，排查原因后處理。
風(fēng)量調(diào)節(jié)和控制對于潔凈環(huán)境也是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，潔凈區(qū)風(fēng)量不當(dāng)或空氣質(zhì)量不合格容易在無菌制劑的生產(chǎn)過程引入微生物，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。對風(fēng)量應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測，很多企業(yè)對于風(fēng)量的監(jiān)測是每季度一次，但監(jiān)測頻次應(yīng)盡可能增加，以隨時(shí)掌握風(fēng)量狀態(tài)，出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)立即停產(chǎn)對空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行全面排查，檢查系統(tǒng)設(shè)備的運(yùn)行情況、過濾器是否存在破損或堵塞等，待異常排除后再恢復(fù)生產(chǎn)。
溫濕度與壓差是潔凈環(huán)境比較常規(guī)的監(jiān)測項(xiàng)目，風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，該類指標(biāo)出現(xiàn)異常的可能性很大，生產(chǎn)過程（如配液時(shí)的高溫高濕操作）會(huì)導(dǎo)致環(huán)境溫濕度的波動(dòng)，應(yīng)設(shè)置實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)進(jìn)行長期監(jiān)測，異常波動(dòng)時(shí)由控制系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)行除濕降溫處理。壓差是保證氣流從潔凈等級高的區(qū)域流向潔凈等級低的區(qū)域的一個(gè)關(guān)鍵因素，對壓差梯度也應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測，并有相應(yīng)自控系統(tǒng)在出現(xiàn)異常時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示，及時(shí)采取措施。
4、結(jié)論
在關(guān)聯(lián)審評審批的背景下，藥用原輔包必須在與制劑生產(chǎn)相匹配的環(huán)境下進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)潔凈環(huán)境各參數(shù)的異常都會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量及用藥安全造成較大風(fēng)險(xiǎn)，需要對潔凈環(huán)境各參數(shù)制定嚴(yán)格且正確的監(jiān)測方案，以期為無菌制劑提供良好的質(zhì)控保障，保障人民用藥安全。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
