左心耳封堵是近幾年開展的一項(xiàng)臨床治療新技術(shù)，主要用于非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防管理。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，其在房顫卒中預(yù)防的安全性和有效性等方面已被多個(gè)大型隨機(jī)對照、注冊隊(duì)列研究、真實(shí)世界研究等證實(shí)。中國及歐美指南也對其進(jìn)行了系統(tǒng)闡述和推薦。
本文將從房顫及左心耳病理學(xué)基礎(chǔ)、循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展，器械設(shè)計(jì)、適應(yīng)證演化、影像學(xué)迭代升級等幾個(gè)方面，分析和匯總近年來左心耳封堵領(lǐng)域相關(guān)的進(jìn)展及技術(shù)特點(diǎn)。并對未來左心耳封堵發(fā)展的方向進(jìn)行展望。
1、房顫及左心耳封堵生理病理學(xué)基礎(chǔ)
房顫是最常見的心律失常之一，在普通人群中的發(fā)病率為0.5-1.5%，在高血壓病、冠心病、肥胖、糖尿病等人群中發(fā)病率明顯增加。早在90年代，美國Framingham研究就表明房顫會增加五倍的卒中風(fēng)險(xiǎn)。且致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率均較高。所以房顫引發(fā)的卒中已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的國民醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
▼ 左心耳血栓的大數(shù)據(jù)分析及TEE下心耳血栓影像
同一時(shí)期的TEE及尸檢報(bào)告的Meta分析表明，90%左右的心源性栓子來源于左心耳。在2019~2020年最新的文獻(xiàn)中報(bào)道，已經(jīng)證實(shí)發(fā)現(xiàn)血栓的位置100%來源于左心耳，為這一技術(shù)最初的誕生和現(xiàn)在的蓬勃發(fā)展逐步奠定了扎實(shí)的臨床基礎(chǔ)。而左心耳結(jié)扎/經(jīng)皮左心耳封堵這些左心耳干預(yù)手段的有效性也側(cè)面證實(shí)了左心耳血栓所造成的循環(huán)栓塞事件的發(fā)生。
▼ 左心耳干預(yù)在房顫卒中預(yù)防中的地位
從血栓形成機(jī)理的角度來分析，房顫作為一種慢性疾病，心房心肌病變及心耳微環(huán)境等因素都進(jìn)一步導(dǎo)致血栓容易在心耳內(nèi)形成。
目前，房顫還沒有絕對根治或者可逆轉(zhuǎn)的治療手段。這就導(dǎo)致了隨著疾病的進(jìn)展，內(nèi)皮組織功能紊亂而釋放的炎癥因子和組織因子會激活凝血級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步促使前血栓狀態(tài)的形成。同時(shí)在血液動力學(xué)因素刺激下，心耳內(nèi)的慢速血流、低剪切應(yīng)力和血液瘀滯都會有助于血栓的形成和卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。
另外，對于易栓體征的患者，及時(shí)服用抗凝藥物，仍然存在左心耳血栓的形成。這些臨床案例仍然需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)的結(jié)合及血液學(xué)及分子生物學(xué)水平的實(shí)驗(yàn)探索。
▼ 左心耳血栓形成的病理生理學(xué)
2、左心耳封堵循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展
WATCHMAN是目前臨床中應(yīng)用最廣，循證醫(yī)學(xué)最充分，全球植入量最大，取得最多國家和地區(qū)批準(zhǔn)上市的一款左心耳封堵器械。它的循證醫(yī)學(xué)發(fā)展就是左心耳封堵這一術(shù)式發(fā)展的最佳縮影。
▼ WATCHMAN左心耳封堵的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展
21世紀(jì)初，Pilot研究首先公布了WATCHMAN左心耳封堵的安全性。同期啟動了全球首個(gè)相關(guān)領(lǐng)域RCT研究PROTECT-AF用來評估左心耳封堵技術(shù)和華法林在房顫患者卒中預(yù)防的安全性和有效性對比。隨著隨訪的進(jìn)行和初步臨床結(jié)果的公布，為左心耳封堵這一術(shù)式向前發(fā)展奠定了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。
▼ PROTECT-AF研究不同時(shí)間點(diǎn)的文章
(Lancet 2009, Circulation 2013, JAMA 2014, JACC 2017)
其后，為了進(jìn)一步獲得FDA審批通過，波士頓科學(xué)相繼啟動了PREVAIL, CAP, CAP2等研究。相關(guān)的正面研究結(jié)果極大推動了左心耳封堵在歐洲、美國和亞洲國家的臨床實(shí)踐和探索。
眾多研究五年的隨訪結(jié)果以及后續(xù)的真實(shí)世界研究(EWOLUTION,WASP,POST-FDA,Medicare-US,NCDR)表明，相比于華法林WATCHMAN左心耳封堵可以降低致殘致死性卒中55%，降低出血性卒中80%，心血管死亡降低41%，全因死亡降低27%，主要出血事件降低72%，一年華法林停藥率達(dá)到99%，同時(shí)手術(shù)成功率高達(dá)95%左右，并發(fā)癥控制在2%以下。與不接受抗凝治療的患者相比，可以降低缺血性卒中80%以上。
▼ RCT及真實(shí)世界研究中左心耳封堵的有效性對比分析
目前的研究證實(shí)左心耳封堵在房顫相關(guān)中風(fēng)的預(yù)防中與華法林相比展現(xiàn)出非劣效性。而直接口服抗凝藥物的問世以及證據(jù)的不斷積累，其在安全性上比華法林表現(xiàn)更優(yōu)。但是目前仍然缺乏頭對頭的相關(guān)研究比較左心耳封堵和直接口服抗凝藥的綜合臨床獲益，絕大多數(shù)的循證數(shù)據(jù)比較還停留在以華法林為橋梁的Meta分析階段。
2020年，PRAGUE-17研究結(jié)果橫空出世，作為全球首個(gè)左心耳封堵和直接口服抗凝藥的多中心、隨機(jī)非劣效性研究，其兩年隨訪結(jié)果發(fā)表在JACC上。初步結(jié)果證實(shí)了在主要有效終點(diǎn)方面，LAAC與DOAC相比達(dá)到非劣效性。
目前，波士頓科學(xué)和雅培的二代左心耳封堵器在2020年相繼啟動了與新型口服抗凝藥的RCT對比研究（CHAMPION-AF, CATALYST），也側(cè)面反映了眾多專家對左心耳封堵器臨床獲益的信心。相信不久的將來，隨著眾多研究的開展和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，對于房顫患者卒中預(yù)防管理手段，左心耳封堵全面替代抗凝治療的時(shí)代即將到來。
▼ PRAGUE-17研究結(jié)果及CHAMPION-AF, CATALYST研究方案
3、左心耳封堵器的設(shè)計(jì)演化
左心耳封堵器的理念設(shè)計(jì)起源于外科。早在1949年，JAMA報(bào)道了首例左心耳切除術(shù)。后來隨著Cox Maze外科消融技術(shù)的發(fā)展，左心耳縫合技術(shù)逐漸成為外科通過左心耳干預(yù)來預(yù)防房顫卒中的主流。
▼ 最早PLAATO和應(yīng)用最廣的WATCHMAN，Amulet
從2001年的PLAATO封堵器開始，經(jīng)皮左心耳封堵器走上歷史舞臺。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)有至少20種左心耳封堵器在人體中開展臨床試驗(yàn)。從設(shè)計(jì)原理的角度可以主要分成塞式和盤式。其中WATCHMAN和Amulet作為兩種封堵器的代表應(yīng)用的最為廣泛。
經(jīng)過臨床研究和研發(fā)團(tuán)隊(duì)的探索，波士頓科學(xué)和雅培相繼在今年上市了他們下一階段主導(dǎo)的二代封堵器WATCHMAN FLX和Amulet。寄希望于同時(shí)提高左心耳封堵技術(shù)的安全性和有效性。WATCHMAN FLX由于其易操作性和優(yōu)異的隨訪結(jié)果也被公認(rèn)為目前最好的左心耳封堵器。
▼ WATCHMAN及WATCHMAN FLX產(chǎn)品的迭代設(shè)計(jì)
2019年歐洲左心耳封堵臨床共識中提到，理想的左心耳封堵器的設(shè)計(jì)要求是：1. 易用性。適合絕大多數(shù)心耳的解剖，容易操作，學(xué)習(xí)曲線短。2. 安全性。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低。3. 有效性。物理隔絕心耳和左房循環(huán)血流，降低卒中發(fā)生率。未來在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上，可調(diào)彎鞘的使用，抗凝涂層的設(shè)計(jì)，力學(xué)骨架的優(yōu)化等技術(shù)都將讓術(shù)者和患者共同獲益。
目前左心耳封堵器械研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入百家爭鳴的階段。國內(nèi)各家公司的初代封堵器逐漸登上歷史舞臺，國產(chǎn)封堵經(jīng)過仿制和創(chuàng)新也積累了大量的研發(fā)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。目前各家封堵器都在緊羅密布的進(jìn)行上市前研究。
▼ 國產(chǎn)左心耳封堵器的百家爭鳴時(shí)代
4、左心耳封堵適應(yīng)證進(jìn)展及演化
目前左心耳封堵的適應(yīng)證還普遍定義為CHA2DS2-VASc評分≥2分的非瓣膜性房顫患者，不適合長期服用口服抗凝藥，或者長期規(guī)范抗凝治療基礎(chǔ)上仍發(fā)生血栓栓塞事件，或者HASBLED≥3分的患者。主要是基于歐洲、美國、中國多位專家撰寫的房顫綜合管理指南或者左心耳封堵指南/共識/臨床路徑等等文件。
如果需要對適應(yīng)證進(jìn)行優(yōu)化和修訂，仍然需要大量的臨床研究進(jìn)行佐證。隨著ASAP和ASAP-TOO研究的開展，美國FDA跟隨中國和歐洲的步伐，逐漸納入了口服抗凝藥禁忌的患者。
2019年歐洲左心耳封堵臨床共識提出了左心耳封堵決策樹。其中，對于特殊亞組人群，OAC無效(抗凝治療時(shí)仍然卒中)、導(dǎo)管消融后行左心耳電隔離、房顫導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵、超早期預(yù)防的左心耳封堵患者(無房顫的預(yù)行ASD患者)應(yīng)該進(jìn)行特別留意和評估。
▼ 左心耳封堵決策樹
未來，隨著各個(gè)地區(qū)和中心的經(jīng)驗(yàn)積累，循證醫(yī)學(xué)將會給出左心耳封堵獲益的最佳患者群體。比如患有冠脈綜合征/支架植入的患者(P)，房顫消融失敗/多次復(fù)發(fā)以及左房偏大的患者(A)，血液透析/腎功能不全不適合NOAC的患者(R)，心耳解剖形態(tài)易導(dǎo)致血液滯留/血栓形成的患者(T)，有卒中史/顱內(nèi)出血史的患者(S)等等。
當(dāng)然，目前仍然有些研究去探索心耳、血栓、中風(fēng)之間的關(guān)系，以期優(yōu)化和校正CHA2DS2-VASc評分體系。還需要臨床中更多的病例和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的探索，才能得出最適合左心耳封堵的房顫患者。
▼ PARTS原則在左心耳封堵患者選擇中的應(yīng)用
5、左心耳封堵相關(guān)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展演化
左心耳封堵技術(shù)的成熟離不開影像技術(shù)的發(fā)展。WATCHMAN在早期的臨床研究中，均采用的全麻下TEE指導(dǎo)的左心耳封堵術(shù)。近幾年，隨著CT技術(shù)的發(fā)展。其特有的三維建模的優(yōu)勢以及術(shù)中的影像融合技術(shù)與左心耳封堵的聯(lián)合應(yīng)用越來越廣泛。無論是術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后，TEE和CT都已經(jīng)成為輔助左心耳封堵開展的利器，確保手術(shù)安全順利的完成。
影像技術(shù)應(yīng)用在左心耳領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在以下幾個(gè)方面：1.幫助術(shù)者熟悉左心耳的解剖結(jié)構(gòu)，尤其是心耳內(nèi)部及其毗鄰組織的分布。2. 分析術(shù)前左心耳的多維度測量結(jié)果，根據(jù)形態(tài)預(yù)判難度及封堵器的選擇。3. 根據(jù)影像探討術(shù)中的封堵策略。精準(zhǔn)操作，注意豬尾、鞘管、封堵器、心耳四者之間的相互關(guān)系。4.并發(fā)癥的監(jiān)測和評估，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生。5. 術(shù)后隨訪的評估，確保患者的最終獲益。
▼ 影像技術(shù)在左心耳封堵圍術(shù)期中的應(yīng)用
目前影像技術(shù)在左心耳封堵中的應(yīng)用可謂方興未艾，越來越多的單中心探索已經(jīng)為后面的技術(shù)成熟奠定了理論基礎(chǔ)。最為代表的單純DSA指導(dǎo)下的左心耳封堵。
隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的增加以及影像技術(shù)的匹配，左心耳封堵跟隨著PFO, ASD, TAVR的步伐，逐漸向著流程優(yōu)化和簡化的方向發(fā)展?；赪ATCHMAN的PASS原則，也可以很好的在X線下逐一評估。雖然還沒有形成國際上的統(tǒng)一共識和循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，但是成熟中心的經(jīng)驗(yàn)為后面技術(shù)的發(fā)展鋪平了道路。
另外一個(gè)就是ICE導(dǎo)管的應(yīng)用，可以讓更多術(shù)者在局麻狀態(tài)下單獨(dú)完成左心耳封堵術(shù)。此外，基于ICE或者TEE下的零射線技術(shù)在多種封堵器的臨床應(yīng)用中都已經(jīng)有個(gè)案的報(bào)道。
當(dāng)然，所有的影像技術(shù)都為術(shù)者和患者服務(wù)。作為一種預(yù)防性手術(shù)，患者的安全永遠(yuǎn)是手術(shù)開展的前提。一味的追求手術(shù)流程簡化而忽略這項(xiàng)復(fù)雜術(shù)式的學(xué)習(xí)曲線，對于左心耳封堵的技術(shù)下沉更好服務(wù)更多房顫患者并無裨益。
6、左心耳封堵面臨挑戰(zhàn)及需要解決的問題
問題1：如何提升左心耳封堵的證據(jù)等級？
開展大規(guī)模的左心耳封堵對比新型口服抗凝藥的研究，通過長期隨訪觀察患者在安全性、有效性、藥物衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等多方面的獲益。
開展不同器械的頭對頭研究，可以進(jìn)一步分析不同封堵器的特點(diǎn)及患者獲益之間的關(guān)系，進(jìn)而明確封堵器設(shè)計(jì)中的核心要素。
▼ 左心耳封堵器和抗凝治療在卒中預(yù)防和經(jīng)濟(jì)學(xué)中的比較
問題2：哪些房顫患者行左心耳封堵后獲益最佳？
亞裔患者是否和歐美患者共享CHA2DS2-VASc評分體系還有待驗(yàn)證。在年齡界限上，亞裔人群在出血性卒中和缺血性卒中等疾病方面展現(xiàn)了低齡化的趨勢，而年輕的患者越早期接受左心耳干預(yù)，遠(yuǎn)期的預(yù)后和并發(fā)癥發(fā)生率均表現(xiàn)更優(yōu)。
基于獨(dú)特的心耳解剖學(xué)及血流動力學(xué)因素可以預(yù)判遠(yuǎn)期的房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)。需要流行病的大數(shù)據(jù)給予證明。
低評分高卒中風(fēng)險(xiǎn)的亞組人群可以更加積極的對左心耳干預(yù)，超早期預(yù)防的特定人群可以通過循證醫(yī)學(xué)對比研究進(jìn)行長期探索和評估。比如高齡患者、肝腎功能不全患者、肥厚性心肌病患者、房缺卵圓孔未閉的患者，血小板減少或凝血系統(tǒng)有障礙的患者等等。
問題3：圍術(shù)期用藥是否有優(yōu)化空間？
目前，左心耳封堵的圍術(shù)期用藥還是以個(gè)體化用藥為主，采用抗凝-雙抗-單抗或者單獨(dú)抗栓的模式。從大數(shù)據(jù)角度分析，不同種用藥方案都是可行的，并且有廣泛的臨床應(yīng)用。
圍術(shù)期用藥主要和封堵器器械表面血栓的發(fā)生有關(guān)。目前仍然沒有基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)角度的大規(guī)模報(bào)道，DRT的形成因素是以血小板激活聚集的形式為主還是以血液流體動力學(xué)的改變造成纖維蛋白原網(wǎng)羅紅細(xì)胞的形式為主，亦或許兼而有之。
這就需要我們針對不同的DRT觸發(fā)因素進(jìn)行個(gè)體化的差異用藥，在降低DRT發(fā)生率的同時(shí)，控制患者的出血風(fēng)險(xiǎn)事件。待器械內(nèi)皮化之后，封堵器和循環(huán)血液隔離，即可擺脫對抗凝藥物的終生依賴。
目前國內(nèi)學(xué)者也相繼開展了術(shù)后用藥的臨床研究，主要集中在抗凝藥物劑量選擇，抗凝藥物種類選擇，抗凝治療停用時(shí)間選擇，抗板藥物種類選擇，抗板藥物停用時(shí)間選擇等等。
▼ 心腔內(nèi)植入器械表面血栓的發(fā)生因素
問題4：手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率是否可以進(jìn)一步降低
作為預(yù)防性的手術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥是很難被臨床醫(yī)生和患者接受的。這就要求這一術(shù)式的開展更應(yīng)該把并發(fā)癥降低到完成可控的水平。
理論上講，如果左心耳封堵的手術(shù)在極限狀態(tài)下具有零并發(fā)癥和可接受的價(jià)格，那么這將在一定程度上擴(kuò)展了更多的患者群體，讓更多的患者可以更早接受這項(xiàng)治療，極大概率降低了全球心源性卒中的整體發(fā)生率。
此外，封堵器的殘余分流，封堵器的表面血栓，封堵器的內(nèi)皮化不完全，封堵器與心耳周邊組織的相互作用是否會為遠(yuǎn)期患者獲益帶來隱患或者導(dǎo)致術(shù)后的中遠(yuǎn)期并發(fā)癥仍然需要更多系統(tǒng)性的多中心對照研究進(jìn)行評估。
問題5：未來是否有個(gè)體化定制的左心耳封堵器？
目前，基于CT重建或心耳造影，還沒有看到形態(tài)一模一樣的心耳，個(gè)體化差異十分明顯。臨床中也沒有任何一種封堵器可以有效解決所有形態(tài)心耳的最佳封堵問題。未來定制化的左心耳封堵器或許成為一個(gè)趨勢。
基于水凝膠等填充材料封閉左心耳的概念也在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了初期探索，是否有兼具抗凝血表面和促內(nèi)皮修復(fù)表面的材料是未來封堵器個(gè)體化治療的主要突破點(diǎn)。
此外，輸送器械和封堵材料的搭配或者在心耳內(nèi)的相互作用也將極大程度影響封堵效果的好壞和患者的遠(yuǎn)期獲益。
▼ 基于實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)階段的個(gè)體化填充式心耳封堵術(shù)
6、小結(jié)：房顫卒中預(yù)防迎來5G時(shí)代
不知不覺，人類已經(jīng)在房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域求索了70余年。早在50年代初，心耳的外科干預(yù)和華法林作為抗凝藥物的應(yīng)用就已經(jīng)開始進(jìn)行探索。90年代前后，SPAF研究也奠定了華法林在房顫卒中預(yù)防的金標(biāo)準(zhǔn)地位。
20世紀(jì)初，經(jīng)皮左心耳封堵技術(shù)登上歷史舞臺，但是因?yàn)橄鄬^高的并發(fā)癥和有限的臨床應(yīng)用，并沒有得到飛速的發(fā)展。而在2010年~2015年，達(dá)比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班相繼獲得FDA批準(zhǔn)，新型口服抗凝藥的安全性和有效性得到了廣泛共識，逐漸替代華法林成為了房顫卒中預(yù)防患者的首選。
然而，隨著WATCHMAN在2015年前后先后獲得CE, CFDA，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)，左心耳封堵這項(xiàng)技術(shù)越來越多的吸引了介入醫(yī)生的關(guān)注。各大臨床研究的5年隨訪結(jié)果相繼證實(shí)基于左心耳干預(yù)的器械治療已經(jīng)成為房顫卒中預(yù)防的重要組成部分。
2020年，全球首個(gè)左心耳封堵對比直接口服抗凝藥的臨床結(jié)果發(fā)表，以及WATCHMAN FLX/Amulet相繼開展的CHAMPION-AF, CATALYST研究也進(jìn)一步表明，左心耳封堵對標(biāo)口服抗凝藥治療的“房顫卒中預(yù)防5G時(shí)代”正式到來。預(yù)計(jì)到2025年，全球左心耳封堵年植入量將會突破10萬例。
在不遠(yuǎn)的將來，對于低危、中危和高危卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，左心耳封堵是否可以完全替代抗凝治療在臨床上具有更長久的患者獲益和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，是否會在各國指南和專家共識中進(jìn)一步明確，值得期待！
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