背景與概述
隨著獸藥品質(zhì)源于生物利用度的理念深入人心，人們深刻的認(rèn)識(shí)到，獸藥品質(zhì)不再是檢測(cè)出來(lái)的，而是源于理念設(shè)計(jì)出來(lái)的。雖然從目前以及未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間來(lái)看，《中華人民共和國(guó)獸藥典》相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然是監(jiān)管部門(mén)監(jiān)控獸藥質(zhì)量、保障養(yǎng)殖戶用藥安全最直接有效的工具之一，但是怎樣建立既能辨別藥品真?zhèn)?、純度，又能反映其?nèi)在品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一直是藥物研發(fā)者和監(jiān)督者持續(xù)研究和共同關(guān)注的問(wèn)題。
溶出（dissolution)及釋放(release)是藥物制劑研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程中重要的藥劑學(xué)特性參數(shù)，既是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，也是制劑質(zhì)量控制的重要手段。
意義作用
評(píng)價(jià)原料藥（API）的理化性質(zhì)；
指導(dǎo)處方篩選和優(yōu)化工藝；
評(píng)價(jià)批間一致性；
比較仿制藥與原研或已上市品種；
評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性，確定貨架期；
評(píng)價(jià)放大和上市后變更；
預(yù)測(cè)體內(nèi)制劑行為；
生物等效性豁免（已建立IVIVC的制劑）。
溶出度（Dissolution rate）
在規(guī)定的條件下，藥物活性成分從固體制劑中溶出的速率與程度。溶出度是片劑、膠囊劑、顆粒劑等速釋型固體制劑（如泰洛辛TM）質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。
溶出過(guò)程包括兩個(gè)連續(xù)的階段
首先是溶質(zhì)分子從固體表面溶解，形成飽和層，溶質(zhì)分子通過(guò)飽和層和溶液主體之間形成擴(kuò)散層；
然后在對(duì)流作用下進(jìn)入溶液主體內(nèi)。
固體制劑的溶出速度主要受擴(kuò)散層的擴(kuò)散控制，可用 Nernst-Brunner 方程表示：
注釋?zhuān)?/span>
D為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，
S為溶質(zhì)的表面積
V為溶出介質(zhì)的體積
h為擴(kuò)散層的厚度
Cs為溶質(zhì)的溶解度
C為t時(shí)間時(shí)溶液中溶質(zhì)的濃度
k=D/h 溶出速率常數(shù)
影響藥物溶出速度的因素
1）固體的粒徑和表面積；
2）溫度；
3）溶出介質(zhì)的性質(zhì)；
4）溶出介質(zhì)的體積；
5）擴(kuò)散系數(shù)；
6）擴(kuò)散層的厚度。
《中國(guó)獸藥典》規(guī)定制劑的溶出度結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為一定時(shí)間內(nèi)的累積溶出量不低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。
釋放度（Release rate）
釋放度系指藥物在規(guī)定條件下從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等緩釋?zhuān)ㄈ缣嬷Z欣TM）、控釋、遲釋制劑中釋放的速度和程度。
藥物以分子、結(jié)晶或微粒形式分散在各種載體材料中，或藥物被包括在聚合物膜內(nèi)。
緩控釋制劑的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓和離子交換等，因此影響其釋放的因素也根據(jù)其釋藥原理的不同而不同，除釋放溫度、釋放介質(zhì)、攪拌速度等釋放條件對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響外，還有以下因素：
（1）鹽類(lèi)類(lèi)型和藥物粒子大小
（2）聚合物的分子量、黏度和致孔劑
（3）膜的滲透性能和聚合物的吸水膨脹性能
緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)應(yīng)從釋藥曲線圖中至少選出3個(gè)取樣點(diǎn)，第一點(diǎn)為釋放開(kāi)始0.5~2小時(shí)，用于考察藥物是否有突釋?zhuān)坏诙c(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；第三點(diǎn)為最后的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物釋放是否完全。
溶出實(shí)驗(yàn)裝置
獸藥典中收載的溶出裝置有槳法、籃法、小杯法、往復(fù)筒法和流通池法等。
其中最常用的2 種溶出裝置是槳法和籃法，其原理是基于攪拌或旋轉(zhuǎn)強(qiáng)制介質(zhì)產(chǎn)生對(duì)流使藥物溶出。
往復(fù)筒法類(lèi)似崩解儀，其運(yùn)動(dòng)方式更接近人體胃腸道蠕動(dòng)，且可存放不同pH 值的介質(zhì)，能較好地模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，對(duì)于難溶的脂質(zhì)制劑體內(nèi)外相關(guān)性較好。
往復(fù)筒法溶出裝置示意圖
在流通池法中樣品時(shí)刻暴露在新鮮的溶出介質(zhì)中，因此在溶出試驗(yàn)的全過(guò)程中都可以保持漏槽條件，適合小劑量、難溶性口服固體制劑。
流通池法溶出裝置示意圖
科學(xué)與技術(shù)
藥物的體外溶出和體內(nèi)的PK究竟是一種什么樣的邏輯關(guān)系呢？
有時(shí)體外溶出曲線與體內(nèi)PK具有較好的相關(guān)性，有時(shí)體外的溶出與體內(nèi)的相關(guān)性較差。在通常情況下，體外溶出實(shí)驗(yàn)仍對(duì)制劑開(kāi)發(fā)具有較大的指導(dǎo)價(jià)值。
因此，建立一個(gè)具有生物相關(guān)性的溶出度方法至關(guān)重要。
為了更好模擬進(jìn)食后小腸內(nèi)的環(huán)境，Kalantzi 等在研究進(jìn)食后胃液組成的基礎(chǔ)上采用牛奶等設(shè)計(jì)了模擬進(jìn)食后胃液的介質(zhì)(FeSSGF)。
Marques 等考慮了緩沖容量、膽汁鹽、胰液、表面張力、滲透壓和腸液體積對(duì)藥物溶出崩解的影響，設(shè)計(jì)了模擬空腹?fàn)顟B(tài)下腸液的介質(zhì)(FaSSIF)。并經(jīng)后續(xù)研究者改良，更加接近胃腸道環(huán)境。
FaSSGF 、FeSSGF 、FaSSIF 、FaSSIF-V2、FeSSIF、FeSSIF-V2的組成見(jiàn)下表：
隨著人們對(duì)胃腸道生理參數(shù)研究加深以及對(duì)生物相關(guān)性溶出介質(zhì)預(yù)測(cè)要求提高，Jantratid 等提出了“快照介質(zhì)(snapshot media)”。
這類(lèi)介質(zhì)能更好地反映進(jìn)食后早期、中期、后期胃腸道生理環(huán)境的不同。腸液成分見(jiàn)表2，胃液成分見(jiàn)表3。
生物相關(guān)性計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)
在充分研究藥物口服吸收過(guò)程的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)可模擬藥物體內(nèi)釋放、吸收、代謝等情況，結(jié)合體外釋放曲線，建立體內(nèi)外相關(guān)性模型，可用于判斷溶出度方法是否具有生物相關(guān)性，為藥物研發(fā)與藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了新方法、新思路。
GastroPlusTM 軟件
GastroPlusTM是一款用于預(yù)測(cè)藥物口服吸收速度和程度的軟件。
它采用高級(jí)房室吸收模型，可用于模擬API(藥物活性成分)及其制劑在動(dòng)物和人體的溶出和吸收過(guò)程。
DDDPlus
(DoseDisintegration and DissolutionPlus)
DDDPlus 軟件是用于模擬藥物體外崩解與溶出的軟件。
該軟件可模擬藥物在不同溶出條件中的溶出行為。軟件內(nèi)設(shè)有90 多種溶出介質(zhì)及常用的5 種溶出方法，可自定義溶出方法，用于評(píng)估不同溶出條件對(duì)體外溶出曲線的影響，為建立具有生物相關(guān)性的溶出度方法節(jié)省溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)間與成本。
小結(jié)
在獸藥研發(fā)過(guò)程中，一個(gè)藥物會(huì)涉及許多溶出方法，但定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的溶出度方法一般僅為一種，因此怎樣選擇溶出度方法并制定合適的限度要求是需要研究者進(jìn)行大量論證研究的。因?yàn)樽罱K用于上市后產(chǎn)品日常監(jiān)測(cè)的僅是最終制定的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而非溶出曲線或其他。
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