注射劑用覆膜膠塞較快的發(fā)展，尤其是比較敏感的藥物，更是對覆膜塞推崇備至，進而推廣到生物制劑的包裝上，如預(yù)灌封注射器用的活塞類。為方便使用者對該產(chǎn)品有一個全面的了解，筆者根據(jù)自己的經(jīng)驗對相關(guān)產(chǎn)品進行歸納，供相關(guān)方參考，如有不當(dāng)之處敬請批評指正。
一、覆膜膠塞的概念
覆膜膠塞是指在與藥物接觸面的部分“覆”一層“膜材”的膠塞或活塞，是隔膜塞（ISO8871-2：2020）的一種，有別于采用浸涂、噴涂工藝技術(shù)形成的涂膜膠塞。
二、覆膜膠塞的性能
丁基膠塞的覆膜技術(shù)國外發(fā)展的時間較早，技術(shù)相對成熟，如美國西氏公司、日本大協(xié)日硝公司、比利時Helvoet公司等，均具有批量生產(chǎn)的能力。早在20世紀(jì)80年代，日本大協(xié)精工（Daikyo Seiko）就首先開發(fā)覆膜膠塞，并申請專利。目前，國內(nèi)部分丁基膠塞廠家也能批量生產(chǎn)質(zhì)量比較穩(wěn)定的覆膜丁基膠塞。國家局獲批的覆膜膠塞中大部分采用了含氟膜材，是目前國內(nèi)覆膜膠塞所用膜材的主要形式。
1.注射劑用覆膜膠塞使用的含氟膜材的結(jié)構(gòu)與化學(xué)穩(wěn)定性能
覆膜膠塞用氟塑料膜材含有四氟乙烯聚合物，四氟乙烯是氟原子取代乙烯中的氫原子后生成的產(chǎn)物，單體結(jié)構(gòu)式見圖1。
圖1
其分子結(jié)構(gòu)中有高鍵能的碳-氟鍵，氟原子的取代使其分子形成螺旋型構(gòu)型，氟原子構(gòu)成圓柱形外殼。惰性的螺旋形全氟外殼使氟塑料具有一系列突出的性能，極具優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和生物惰性，可耐強酸、強堿和各種有機溶劑，耐熱性，介電性、自潤滑性及耐老化性等，即使在高溫下王水對它也不起作用。同時，氟材料具有極低的表面自由能，只有0.019N/m，是已知固體材料中表面自由能最小的，因此幾乎所有固體材料都不能粘附在其表面上，這也是其被廣泛用于藥品密封件表面的主要原因之一，而且相應(yīng)的膜材成膜過程中不使用任何助劑，其含氟樹脂成分100%。
2.注射劑用覆膜膠塞使用的含氟膜材的比較
目前，注射劑用覆膜膠塞使用的含氟膜材主要有PTFE、FEP和ETFE，其性能如表1。
氟膜膜材的耐熱性能
氟材料是耐高溫性能最高的高分子材料。氟材料由于其主鏈為飽和C-C鍵、支鏈為飽和高鍵能的C-F鍵，同時，大官能團-F產(chǎn)生屏蔽效應(yīng)，因此，氟材料都表現(xiàn)出耐高溫性。從表1可以看出，PTFE的長期使用溫度是-250～＋260℃（長期使用溫度是指持續(xù)半年以上能耐受的最高溫度且材料性能基本不變，是衡量材料穩(wěn)定的一個重要指標(biāo)。）；FEP（全氟乙丙烯）的長期使用溫度為85℃～205℃，短期使用溫度-200℃～260℃；ETFE（乙烯-四氟乙烯）的長期使用溫度為60℃～180℃，短期使用溫度可達230℃。而覆膜膠塞（通用的為丁基橡膠覆膜）的滅菌溫度一般不超過121℃，藥品的正常儲存溫度不超過30℃；氟膜膠塞產(chǎn)生過程中最高溫度不超過200℃。因此，從生產(chǎn)和使用過程看，不會對覆膜膠塞的膜材產(chǎn)生任何不良影響。
三、注射劑用覆膜膠塞使用過程中的問題
1. 自封性
覆膜膠塞是在橡膠表明帖覆的一層氟塑料薄膜，由于橡膠和所覆薄膜的回彈性不同，在覆膜膠塞被針頭穿刺后，在薄膜側(cè)會有一個縫隙，影響到密封性能，致使穿刺后會影響藥液的密封想能；輕微的會使藥液從縫隙中露出，嚴重的有微生物侵入的風(fēng)險。
應(yīng)對措施
為了解決上述問題，生產(chǎn)者紛紛采取了相應(yīng)的措施。有的是降低試驗標(biāo)準(zhǔn)，如將溶液濃度降低，或者是將真空度降低；有的則將針刺圈厚度增加，一方面增加了穿刺力，對使用者造成了一定的障礙，另一方面也增加了出現(xiàn)落屑的風(fēng)險。
圖 3 膜膠塞穿刺后
圖 4 膠塞穿刺后
（放大10倍，左側(cè)為覆膜膠塞，右側(cè)為非覆膜膠塞）
2.穿刺落屑問題
與非覆膜膠塞（裸塞）相比，針刺后落屑出現(xiàn)的幾率和數(shù)量明顯增加，其主要原因是因為塑料薄膜的彈性不足所致。
應(yīng)對措施
降低針刺落屑的方法，一是降低針刺圈的厚度，這會降低自封性；再一個就是試驗時改變所用針頭，試驗合格了，但與使用者也就是醫(yī)院里護士所用的針頭差異較大（醫(yī)院里常用的配藥注射針的針頭一般為16#），反而是將風(fēng)險轉(zhuǎn)嫁給了使用者。
筆者以為，要解決此類問題，重點是要解決覆膜膠塞所用的橡膠的配方問題，影響自封性的主要是橡膠的回彈性，影響針刺落屑的主要是橡膠的撕裂強度，強度太低，容易脫落。
四、結(jié)論
覆膜膠塞以其優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性能給使用者帶來了光明和希望，但是也不能忽視其在使用中出現(xiàn)的問題，無論是覆膜膠塞的生產(chǎn)者還是前期使用者的藥企，都應(yīng)該站在為人類健康的角度考慮問題，真正按GMP規(guī)范要求的去做。
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