剛剛，國家藥典委員會發(fā)布《關于藥包材溶出物測定法標準草案的公示（第二次）》，內容如下：
4204 藥包材溶出物測定法
藥包材溶出物系指采用特定的浸提介質和浸提條件浸提藥包材時，從藥包材中釋放的物質。溶出物的測定是藥包材化學性能檢驗的重要內容，本法適用于藥包材溶出物的化學分析。
溶出物試驗總則
本法給出的分析方法大部分為非特異性分析方法，這些方法和指標一般用于產(chǎn)品質量控制，同時也可用于藥包材化學危害的初步評估。
由于不同給藥途徑、不同性質藥品的包裝材料和容器的生物學風險程度存在差別，應根據(jù)所包裝藥品的風險程度，結合材質和加工工藝等，設定適合的溶出物試驗項目及指標。
由于供試液長時間放置可能會影響部分試驗項目的檢驗結果，如易氧化物、紫外吸收、電導率、總有機碳等，因此宜在供試液制備后4小時內試驗。
溶出物的供試液制備
供試液制備是一個復雜的過程，受時間、溫度、表面積（重量）與體積比、浸提介質以及材料的相平衡的影響。
浸提容器 浸提應在潔凈、化學惰性、密閉的容器（如硼硅酸鹽玻璃容器）中進行，以確保浸提容器不干擾浸提液。
浸提介質 選擇浸提介質時應充分考慮藥包材的性質、使用以及所包裝藥品的成分特性。浸提介質的性質和種類應盡可能包括實際使用的所有狀況。常用的浸提介質有：
a) 水；
b) 65%乙醇；
c) 正己烷。
浸提溫度和時間 浸提溫度和時間的選擇一般應參考藥包材的工藝條件，結合生產(chǎn)、運輸、貯存和使用的最差條件，特別是滅菌工藝條件，同時要與浸提介質相適應。聚合物的浸提溫度應在其玻璃化轉變溫度以下，如果玻璃化轉變溫度低于使用溫度，浸提溫度應低于熔融溫度。常用的浸提溫度和時間有：
a) 58℃±2℃，2h；
b) 58℃±2℃，24h；
c) 70℃±2℃，2h；
d) 70℃±2℃，24h；
e) 100℃±2℃，2h；
f) 110℃±2℃，0.5h；
g) 121℃±2℃，0.5h。
浸提比例 浸提比例的選取一般應考慮藥包材的形態(tài)及用途，使試樣所有被測表面都浸沒在浸提介質中。浸提之前可將材料切成小塊，下表中給出了推薦的切割尺寸；如相關通則中給出了具體的尺寸，應按照通則執(zhí)行。對于橡膠密封件、涂層材料、復合材料、多層材料等，考慮完整表面與切割表面存在潛在的溶出性能差異，應盡可能完整浸提。如需切割試樣時，應考慮新暴露表面（如內腔或切面）的影響。一般按照表面積進行浸提，不規(guī)則形狀的試樣可按照質量進行浸提，對于某些袋、瓶等容器類藥包材的浸提可采用標示裝量。常用的浸提比例有：
a) 表面積/體積為6cm2/ml；
b) 表面積/體積為3cm2/ml；
c) 表面積/體積為0.5cm2/ml；
d) 質量/體積為0.2g/ml；
e) 標示裝量。
藥包材溶出物測定常用的供試液制備方法見下表。
表 藥包材溶出物測定常用供試液制備方法
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序號
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供試液制備方法
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適用的產(chǎn)品
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一
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取試樣平整部分，切成約5cm×0.5cm或更小的尺寸，置于玻璃容器中，按表面積/體積為6cm2/ml的比例加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。然后加同體積水，密閉，置高壓蒸汽滅菌器中，在121℃±2℃下浸提0.5h（若加熱至121℃導致材料被破壞，則采用100℃±2℃浸提2h），取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于規(guī)則的注射液用塑料容器及組件。
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二
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取完整試樣適量，置于玻璃容器中，按表面積/體積為0.5cm2/ml的比例加水，煮沸5分鐘，放冷，再用同體積水沖洗5次。移至玻璃容器中，加同體積水，密閉，置高壓蒸汽滅菌器中，在121℃±2℃下浸提0.5h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于（鹵化）丁基橡膠和聚異戊二烯橡膠密封件。
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三
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取試樣適量，切成適宜的尺寸，置于玻璃容器中，按質量/體積為0.2g/ml的比例加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。然后加同體積水，密閉，置高壓蒸汽滅菌器中，在121℃±2℃下浸提0.5h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于不規(guī)則的注射液用塑料容器及組件。
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四
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取試樣平整部分，切成約3cm×0.3cm或更小的尺寸，置于玻璃容器中，按表面積/體積為3cm2/ml的比例加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。然后加同體積水，密閉，置高壓蒸汽滅菌器中，在110℃±2℃下浸提0.5h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于口服制劑用鋁箔。
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五
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取試樣平整部分，切成約3cm×0.3cm或更小的尺寸，置于玻璃容器中，按表面積/體積為6cm2/ml的比例加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。然后加同體積水，密閉，在70℃±2℃下浸提24h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于規(guī)則的滴眼劑用塑料瓶及組件。
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六
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取試樣適量，切成適宜的尺寸，置于玻璃容器中，按質量/體積為0.2g/ml的比例加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。然后加同體積水，密閉，在70℃±2℃下浸提24h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于不規(guī)則的滴眼劑用塑料瓶及組件。
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七（1）
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取試樣平整部分，切成約5cm×0.3cm或更小的尺寸，置于玻璃容器中，按表面積/體積為6cm2/ml的比例分別加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。在30~40℃下干燥后分別加同體積水、65%乙醇、50%乙醇和正己烷，密閉，分別在70℃±2℃、70℃±2℃、70℃±2℃和58℃±2℃下浸提24h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，用同批試驗用浸提介質補充至原體積作為供試液。另取同批水、65%乙醇、50%乙醇和正己烷不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于規(guī)則的外用軟膏劑用塑料復合管及組件、外用液體藥用塑料瓶及組件、口服藥用塑料瓶及組件。
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八（1）
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取試樣適量，切成適宜的尺寸，置于玻璃容器中，按質量/體積為0.2g/ml的比例分別加水，振搖洗滌，棄去水，重復操作兩次。在30~40℃下干燥后分別加同體積水、65%乙醇、50%乙醇和正己烷，密閉，分別在70℃±2℃、70℃±2℃、70℃±2℃和58℃±2℃下浸提24h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，用同批試驗用浸提介質補充至原體積作為供試液。另取同批水、65%乙醇、50%乙醇和正己烷不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于不規(guī)則的外用軟膏劑用塑料復合管及組件、外用液體藥用塑料瓶及組件、口服藥用塑料瓶及組件。
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九（2）
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取試樣平整部分，切成約3cm×0.3cm或更小的尺寸，置于玻璃容器中，按表面積/體積為6cm2/ml的比例分別加水、65%乙醇和正己烷，密閉，分別在70℃±2℃、70℃±2℃和58℃±2℃下浸提2h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，用同批試驗用浸提介質補充至原體積作為供試液。另取同批水、65%乙醇和正己烷不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于口服藥用復合膜及袋。
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十
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取試樣平整部分，切成約3cm×0.3cm或更小的尺寸，置于玻璃容器中，按表面積/體積為3cm2/ml的比例分別加水、65%乙醇和正己烷，密閉，分別在70℃±2℃、70℃±2℃和58℃±2℃下浸提2h，取出放冷至室溫，將試樣與液體分離，用同批試驗用浸提介質補充至原體積作為供試液。另取同批水、65%乙醇和正己烷不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于口服固體藥用硬片。
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十一
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取完整試樣適量，置于玻璃容器中，按0.05g/ml的比例加水，加熱回流5h，放冷至室溫，將試樣與液體分離，作為供試液。另取同批水不加試樣，同法操作，作為空白液。
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適用于硅橡膠密封件。
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注：（1）50%乙醇僅適用于外用液體藥用塑料瓶及組件。另外，如果材料表面印刷對外用軟膏劑用塑料復合管及組件的溶出物試驗結果有影響，可按內表面積/體積為3cm2/ml的比例分別加入水、65%乙醇、正己烷，盡可能去除管內空氣，將管尾熱封，按照上述條件進行制備。
（2）對于含紙類的復合膜，可制成內表面積（不含熱封邊）約150cm2的三邊封袋適量（袋則按實際試樣尺寸內表面積計），按內表面積/體積為3cm2/ml的比例，分別加入水、65%乙醇、正己烷，盡可能去除袋內空氣，將第四邊熱合封口，按照上述條件進行制備。
溶出物分析方法
澄清度 取水供試液適量，照澄清度檢查法（通則0902）檢查。
顏色 取水供試液適量，照溶液顏色檢查法（通則0901第一法）檢查。
pH變化值 取水供試液和空白液各20ml，加入氯化鉀溶液（1→1000）1ml，照pH測定法（通則0631）測定，計算二者之差。
酸/堿度 取水供試液20ml，加溴麝香草酚藍溶液（取溴麝香草酚藍50mg，加0.02mol/L氫氧化鈉溶液4ml和乙醇20ml的混合溶液，使溶解，再加水稀釋至100ml，即得）0.1ml，如溶液顯黃色，用氫氧化鈉滴定液（0.01mol/L）滴定至溶液顯藍色；如溶液顯藍色，用鹽酸滴定液（0.01mol/L）滴定至溶液顯黃色；如溶液顯綠色，無需滴定。同法操作空白液校正。
吸光度 取供試液適量，必要時用孔徑為0.45μm的濾膜過濾，照紫外-可見分光光度法（通則0401）在規(guī)定的波長范圍內測定。
易氧化物 精密量取水供試液20ml，精密加入0.002mol/L高錳酸鉀溶液20ml與稀硫酸1ml，煮沸3分鐘，迅速冷卻至室溫，加碘化鉀0.1g，在暗處放置5分鐘，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）滴定至淡黃色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至無色。另取空白液同法操作。易氧化物含量以二者消耗硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）的體積之差表示， 按下式計算：
式中 V為二者消耗硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）的體積之差，ml；
Vs為供試液消耗硫代硫酸鈉滴定液的體積，ml；
V0為空白液消耗硫代硫酸鈉滴定液的體積，ml；
Cs為硫代硫酸鈉滴定液的實際濃度，mol/L；
0.01為標準中規(guī)定的硫代硫酸鈉滴定液的濃度，mol/L。
不揮發(fā)物 量取供試液及空白液各50ml，分別置于已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，在105℃干燥至恒重或經(jīng)過驗證的干燥時間后稱重，計算二者之差。
電導率 用水沖洗電導率儀的電極（光亮鉑電極或鉑黑電極）數(shù)次，取空白液沖洗電極至少2次，測定空白液的電導率不得過3.0μS/cm（20℃±1℃）；再用水供試液沖洗電極至少2次，測定水供試液的電導率。若測定不是在20℃±1℃條件下進行，則應對溫度進行校正。
銨離子 取25ml納氏比色管一支，加入水供試液10ml，另取一支，加入規(guī)定濃度的氯化銨標準溶液10ml，再分別加入堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘，目測比較顏色深淺。
氯化銨標準貯備液：稱取0.297g氯化銨，置1000ml量瓶中，加水適量溶解，并稀釋至刻度（每1ml相當于0.1mg的NH4）。
氯化銨標準溶液：臨用前精確量取氯化銨標準貯備液稀釋至所需濃度。
鋅離子 取25ml納氏比色管一支，加入經(jīng)孔徑為0.45μm的濾膜過濾的水供試液10ml，另取一支，加入標準鋅溶液（稱取44.0mg硫酸鋅七水化合物，用新沸過的冷水溶解并稀釋至1000ml，應臨用新制）3ml和空白液7ml，再分別加入2mol/L鹽酸1ml和亞鐵氰化鉀溶液（稱取亞鐵氰化鉀三水化合物4.2g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，即得）3滴，混勻，目測比較濁度大小。
總有機碳（TOC） 照制藥用水總有機碳測定法（通則0682）分別測定水供試液和空白液的TOC含量，計算兩者之差。TOC分析方法檢測限應達到0.2mg/L，線性范圍應為0.2~20mg/L（經(jīng)驗證，也可適當提高線性范圍的上限）。如果供試液的TOC含量超出了該線性范圍的上限，則可將其進行適當稀釋后再分析。
【附注】在TOC試驗中，通?？刹捎绵彵蕉姿釟溻浕蛘崽亲鳛閷φ掌愤M行標準曲線的配制。
起草單位：山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院 聯(lián)系電話：0531-82682912參與單位：上海市食品藥品包裝材料測試所、四川省藥品檢驗研究院、山西省檢驗檢測中心
藥包材溶出物測定法起草說明
一、制修訂的目的意義
溶出物的測定是藥包材化學性能檢驗的重要內容，一般用于產(chǎn)品質量控制，是評估藥包材安全性的重要指標。
二、參考標準
參考國家藥包材標準、《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號）、GB/T14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》、美國藥典、歐洲藥典、日本藥典等標準中的相關內容。
三、需重點說明的問題
本標準確定了澄清度、顏色、pH變化值、酸/堿度、吸光度、易氧化物、不揮發(fā)物、電導率、銨離子、鋅離子及總有機碳（TOC）共10項試驗項目，并給出了相應的試驗方法。除TOC和酸/堿度外，其余8項是現(xiàn)行《國家藥包材標準》中原有的試驗項目，本標準對這些試驗項目的試驗方法進行了規(guī)范統(tǒng)一。TOC靈敏度高，可反映溶出物中有機物的總體情況，是評價藥包材溶出特性的有效手段，因此參照中國藥典及美國藥典中的相關內容，增加了TOC試驗項目及方法。本標準為方法標準，具體限度參見相關通則。
四、主要意見反饋及處理情況
1. 本方法中所有分析試驗宜以兩個平行試驗組進行，系指平行制備兩份供試液各測定一次或兩次還是對同一份供試液平行測定2次，建議明確。建議規(guī)定各項目平行試驗結果的允許偏差?；貜停焊鶕?jù)專家評審意見，刪除“為減少偶然誤差，本方法中所有分析試驗宜以兩個平行試驗組進行”。
2. 溶出物試驗總則中部分項目要求在制備4小時內完成試驗，實際操作中，如溶出物項下檢測項目較多，4小時完成全部項目較難實現(xiàn)，建議對此描述進一步細化，限定產(chǎn)品及檢測項目?；貜停何床杉{。供試液長時間放置可能會影響部分試驗項目的檢驗結果，標準中也對該類試驗項目進行了說明，如易氧化物、紫外吸收、電導率、總有機碳等。另外，由于本標準適用的藥包材產(chǎn)品種類繁多，無法對具體產(chǎn)品進行限定。
3. 建議在“溶出物試驗總則”中增加“除另有規(guī)定外，滴定液均為符合中國藥典要求的滴定液”?；貜停何床杉{。本標準為《中國藥典》擬收載的方法通則，滴定液均需符合藥典要求。
4. 建議公示稿表1中序號一至十一中，“將樣品與液體分離”的描述全部刪去，因為分離不分離對本次研究中驗證過的所有樣品都不影響檢測結果。據(jù)YBB標準一直執(zhí)行以來的經(jīng)驗，不需進行分離，可以達到質控目的，分離將造成實驗室用容器增加一倍，清潔工作量加倍?；貜停何床杉{。試樣與液體分離更為科學規(guī)范，可避免試樣長時間浸泡影響檢測結果。
5. 溶出物的供試液制備增加了“對于某些袋、瓶等容器類藥包材的浸提可采用標示裝量”的制備方法，建議具體描述，在什么情況之下選擇標示容量，而不選擇依據(jù)面積、質量制備供試液?；貜停何床杉{。本標準配合各中小通則使用，具體品類藥包材供試液制備方法的選擇見相應的中小通則。
6. 表中 序號二：建議免洗和免洗免滅菌橡膠密封件無需進行煮沸和沖洗。回復：未采納。5200 藥品包裝用橡膠密封件通則（公示稿）中已明確“免洗和免洗免滅菌橡膠密封件無需進行煮沸和沖洗”。
7. 表中 序號七：塑料瓶按要求切好后，因樣品有彎曲，置于玻璃容器中時不能平整放置，導致會出現(xiàn)樣品不能完全浸泡于溶劑中，建議在標準中注明“浸提時需保證樣品完全浸沒于溶劑中”?；貜停何床杉{。在標準中浸提比例部分已有相關描述“浸提比例的選取一般應考慮藥包材的形態(tài)及用途，使試樣供試品所有被測表面都浸沒在浸提介質中”。
8. 表中 序號九：含紙類復合膜，分別按照序號九和注進行供試液制備，二者“易氧化物”項目結果差別很大，建議含紙類復合膜按注進行供試液制備。回復：未采納。注?中已有相應描述“對于含紙類的復合膜，可制成內表面積（不含熱封邊）約150cm2的三邊封袋適量……”。
9. pH變化值和酸/堿度： 驗證結果發(fā)現(xiàn)這兩個項目考察的是同一個性質，卻難以相互對比檢測結果，只能得到所有檢測樣品均為合格。由于酸堿度是一個新的方法，這里是否推薦采用哪種方法作為仲裁方法或首選方法，什么情況下采用第二法。回復：未采納。酸/堿度是橡膠密封件中要求的檢測項目（見5200 藥品包裝用橡膠密封件通則公示稿）。
10. 吸光度：建議明確檢測波長范圍。回復：未采納。檢測波長范圍見相應的中小通則，如通則5300藥品包裝用塑料容器及組件公示稿。
11. 建議列入金屬離子項?；貜停何床杉{。金屬離子有相應的分析方法通則，見通則4214藥包材元素雜質測定法 公示稿。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
