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4207 藥包材溶劑殘留量測(cè)定法

 

本法適用于藥品包裝材料中溶劑殘留量的測(cè)定。藥包材中的殘留溶劑系指藥包材原輔材料和生產(chǎn)過程中使用的，但在藥包材生產(chǎn)工藝過程中未能完全除去的有機(jī)揮發(fā)物，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙苯、對(duì)二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯等。

本法以氣-固平衡為基礎(chǔ)，取一定面積的試樣置于密封容器內(nèi)，在一定的溫度和時(shí)間條件下，試樣中殘留的有機(jī)溶劑受熱揮發(fā)，達(dá)到平衡后，取頂空氣體定量注入色譜儀中分析，以保留時(shí)間定性，峰面積定量。需要檢測(cè)的溶劑種類，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方工藝特點(diǎn)確定，不僅局限本標(biāo)準(zhǔn)中舉例的溶劑。

本法操作照殘留溶劑測(cè)定法（通則0861）測(cè)定，殘留溶劑的限度應(yīng)符合各品類通則項(xiàng)下的要求，其中苯及苯類每個(gè)溶劑的方法檢出限應(yīng)不得高于0.01mg/m2，判定結(jié)果時(shí)，苯及苯類殘留量小于0.01mg/m2時(shí)視為未檢出。

 

色譜柱

色譜柱可選用能滿足待測(cè)溶劑分離要求的毛細(xì)管柱或其他適宜色譜柱，均需要按照分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則（通則9099）的要求進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)并符合系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)的要求后方可使用。常用色譜柱包括非極性色譜柱：100%二甲基聚硅氧烷、極性色譜柱：聚乙二醇PEG20M、中極性色譜柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷、弱極性色譜柱：5%苯基-95%甲基硅氧烷。

 

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算，毛細(xì)管色譜柱的理論塔板數(shù)一般不低于5000。

色譜圖中，待測(cè)物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5。

 

供試品的制備

取內(nèi)表面為200cm2的試樣：剪成1cm×3cm大小，置頂空瓶中，壓蓋，密封，平行試驗(yàn)2份，或按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的方式制備。

固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑：取本品適量，除去干燥劑，取紙袋同法操作。

 

對(duì)照品溶液的制備

分別取供試品中含有的有機(jī)溶劑適量，加溶劑（該溶劑應(yīng)不干擾所有組分的測(cè)定，推薦使用N,N-二甲基甲酰胺或正己烷）稀釋成一定濃度。

第一法中加至頂空瓶中的各對(duì)照品組分的質(zhì)量應(yīng)與供試品中殘留溶劑的質(zhì)量相近（對(duì)照品與供試品中對(duì)應(yīng)的色譜峰面積比值不超過2倍）；

第二法中逐級(jí)稀釋成不少于五個(gè)濃度的對(duì)照品溶液系列，加至頂空瓶中的各對(duì)照品組分的質(zhì)量應(yīng)包含供試品中殘留溶劑的質(zhì)量；

第三法中苯及苯類溶劑的對(duì)照品溶液濃度應(yīng)與第一法或第二法中的苯及苯類溶劑檢出限對(duì)應(yīng)的濃度一致。

對(duì)照品溶液用微量進(jìn)樣器精密量取20μl，注入頂空瓶中迅速壓蓋密封。

 

測(cè)定法

第一法   外標(biāo)法

色譜條件柱溫起始溫度一般為50℃，保持10分鐘，再以每分鐘10℃的速率升溫至150℃，保持10分鐘；以氮?dú)鉃檩d氣，流速為每分鐘1ml/min；頂空溫度為100℃，頂空平衡時(shí)間為60min。進(jìn)樣口溫度200℃，檢測(cè)器（FID）溫度290℃。

具體品種的溶劑殘留量檢查時(shí)，可根據(jù)該品種項(xiàng)下殘留溶劑的種類調(diào)整色譜柱和升溫程序。

測(cè)定法取對(duì)照品溶液和供試品，分別進(jìn)樣（對(duì)照品溶液應(yīng)連續(xù)進(jìn)樣不少于3次，所得待測(cè)物峰面積的RSD應(yīng)不大于10%），測(cè)定待測(cè)峰的峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算供試品中各溶劑的含量。

第二法   標(biāo)準(zhǔn)曲線法

色譜條件同第一法。

測(cè)定法取供試品和系列對(duì)照品溶液，分別進(jìn)樣（選取中間濃度的對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣不少于3次，所得待測(cè)物峰面積的RSD應(yīng)不大于10%；其余濃度的對(duì)照品溶液應(yīng)連續(xù)進(jìn)樣不少于2次），測(cè)定待測(cè)峰的峰面積，繪制峰面積與對(duì)照品溶液濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，其相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.995，并從標(biāo)準(zhǔn)曲線讀取各待測(cè)溶劑的濃度，計(jì)算供試品中各溶劑的含量。

第三法氣質(zhì)聯(lián)用色譜法

當(dāng)?shù)谝环ê偷诙悠飞V圖中溶劑存在與苯及苯類溶劑保留時(shí)間一致的色譜峰時(shí)，應(yīng)參考下面的氣質(zhì)聯(lián)用色譜法對(duì)苯及苯類溶劑進(jìn)行定性定量驗(yàn)證。

色譜條件柱溫起始溫度一般為65℃，保持10min，以10℃/min升溫至150℃，保持10min；以高純氦氣為載氣，流速為每分鐘1ml/min；頂空溫度為100℃，頂空平衡時(shí)間為60min；進(jìn)樣口溫度260℃，檢測(cè)器為質(zhì)譜（MS）。

質(zhì)譜條件以四級(jí)桿質(zhì)譜儀檢測(cè)，離子源為電子轟擊源（EI），離子源溫度230℃，質(zhì)譜傳輸接口溫度200℃。質(zhì)譜監(jiān)測(cè)模式為選擇性離子（SIM）各化合物參考保留時(shí)間、監(jiān)測(cè)離子對(duì)與檢出限參考值見表1。

測(cè)定法取供試品和對(duì)照品溶液20μl頂空進(jìn)樣，根據(jù)選擇性離子進(jìn)行定性定量測(cè)定。

當(dāng)用第一法和第二法測(cè)定樣品中除苯及苯類之外的溶劑不符合規(guī)定時(shí)，可以參照第三法中色譜條件進(jìn)行定性驗(yàn)證，溶劑保留時(shí)間、選擇性離子參考值見表1。

表1   溶劑保留時(shí)間、選擇性離子參考值（殘留溶劑種類不局限以下舉例的溶劑）

編號(hào)	溶劑中文名稱	溶劑英文名稱	保留時(shí)間	母離子	特征離子
1	甲醇	methanol	8.720	32	15/29/31/32
2	乙醇	ethanol	9.890	46	27/29/31/43/45/46
3	異丙醇	isopropyl alcohol	9.523	-	27/29/43/45/59
4	正丁醇	1-Butanol	17.198	-	27/29/31/41/43/56
5	丙酮	acetone	7.027	58	27/29/31/42/43/58
6	丁酮	butanone	9.029	72	27/29/43/57/72
7	乙酸乙酯	ethyl acetate	8.494	88	29/43/45/61/70/88
8	乙酸丙酯	propyl acetate	11.503	-	43/61/73
9	乙酸異丁酯	isobutyl acetate	12.843	-	43/56/73/86
10	乙酸丁酯	butyl acetate	15.019	-	43/56/61/73
11	苯	Benzene	10.652	78	39/51/78
12	甲苯	Toluene	14.239	91	39/51/65/91
13	乙苯	Ethylbenzene	17.205	106	39/51/65/77/91/106
14	對(duì)二甲苯	p-xylene	17.456	106	39/51/65/77/91/106
15	鄰二甲苯	o-xylene	17.667	106	39/51/65/77/91/106
16	間二甲苯	m-xylene	19.080	106	39/51/65/77/91/106
注：1.若樣品中檢出本標(biāo)準(zhǔn)舉例范圍外的殘留溶劑，其特征離子可參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)確定。 2.本表中列出的保留時(shí)間為參考值，具體實(shí)驗(yàn)應(yīng)以對(duì)照品的保留時(shí)間為準(zhǔn)。