本文導(dǎo)讀
作為一種非侵入給藥方式，鼻腔給藥具有快速起效、使用方便、依從性高、無首過效應(yīng)、不良反應(yīng)較小、黏膜免疫等諸多優(yōu)點，且提供了鼻腦遞送途徑，鼻用制劑日益成為研發(fā)熱點，以著力解決未被滿足的臨床需求。但是，因鼻腔結(jié)構(gòu)和生理學(xué)上的特殊性，鼻用制劑的開發(fā)和評價還存在諸多挑戰(zhàn)。
鼻是哺乳類動物的重要身體器官，可發(fā)揮呼吸、嗅覺、輔助發(fā)聲、清潔、濕溫暖空氣等重要作用，但是以鼻腔為給藥途徑的藥物制劑還不多。與胃腸道、皮膚、靜脈注射等其他給藥途徑相比，鼻腔通道提供的身體表面積很小，給藥劑量有限，但是作為一種非侵入給藥方式，鼻腔給藥具有快速起效、使用方便、依從性高、無首過效應(yīng)、不良反應(yīng)較小、黏膜免疫等優(yōu)點，特別是近年來公共衛(wèi)生事件突發(fā)，如導(dǎo)致新型冠狀病毒感染的SARS-CoV-2病毒主要就是通過鼻腔進入人體，利用鼻腔作為藥物吸收部位的制劑研究受到越來越多的關(guān)注。很多藥品如局部麻醉劑、抗菌藥物、抗組胺藥、支氣管擴張劑、降鈣素、皮質(zhì)類固醇、減充血劑、止痛藥等都可經(jīng)鼻給藥，主要以軟膏、噴霧劑、粉劑、凝膠和滴劑等劑型為主。
鼻腔還提供了鼻腦遞送途徑。鼻腦遞送是一種很有發(fā)展前景的給藥途徑，藥物直接通過鼻腔輸送到大腦，繞過血腦屏障，潛在地避免了藥物全身吸收時可能發(fā)生的不良反應(yīng)，可用于治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、癲癇、偏頭痛、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病和腦腫瘤等。近年來，隨著新型輔料、制劑技術(shù)、給藥裝置、評價方法的不斷發(fā)展與突破，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了一系列鼻噴霧劑如地西泮、雙氫麥角胺、艾斯氯胺酮、納洛酮等用于治療急性癲癇、偏頭痛、抑郁癥、阿片類藥物過量等，進一步促進了鼻用制劑的發(fā)展。此外，鼻用疫苗能在人體黏膜表面誘導(dǎo)產(chǎn)生黏膜免疫，在病毒入侵人體的“門戶”上構(gòu)建防線，彌補了傳統(tǒng)肌注型疫苗誘導(dǎo)黏膜免疫方面的不足，在應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件等方面具有重要潛力。而且，治療慢性疾病如糖尿病、生長缺陷、骨質(zhì)疏松癥、生育治療和子宮內(nèi)膜異位癥的藥物也可以通過鼻腔給藥。
鼻用制劑具有廣闊臨床應(yīng)用前景，激發(fā)業(yè)界不斷加大研發(fā)投入，積極布局新藥研發(fā)和仿制藥開發(fā)。鼻用制劑如鼻噴劑作為藥械組合產(chǎn)品，在藥品開發(fā)時，需要對處方、容器密封系統(tǒng)、給藥裝置、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、非臨床和臨床試驗設(shè)計等方面進行綜合考慮。因此，鼻用制劑發(fā)展還面臨諸多挑戰(zhàn)。
1. 鼻腔藥物遞送
鼻腔的結(jié)構(gòu)決定了藥物的吸收和轉(zhuǎn)運，鼻黏膜血液供應(yīng)充足，是藥物吸收的理想場所，血液循環(huán)越好，藥物就越容易被吸收，但分子量大、脂溶性強、電離程度高的藥物則無法穿透黏膜，最終會被免疫系統(tǒng)降解。
鼻黏膜中存在多種酶會對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，如鼻黏膜中的氨基肽酶和蛋白酶會降解肽類或蛋白質(zhì)的藥物。此外，鼻腔內(nèi)還存在絲氨酸等內(nèi)肽酶以及單肽酶等外肽酶，這些肽類可以和免疫球蛋白如IgS結(jié)合成分子量更大的復(fù)合物導(dǎo)致藥物無法穿透鼻黏膜而生物利用度降低。
鼻黏膜纖毛清除是對抗異物的主要防御機制，鼻涕每10~15 min更新1次，在纖毛的帶動下以5~6 mm·min-1的速度流過鼻腔，用于清除鼻子中的異物和病原體。因此，經(jīng)鼻應(yīng)用的藥物停留時間非常有限，留給鼻腔吸收的時間更為有限。但鼻黏膜纖毛清除在鼻腔的不同區(qū)域是不同的，如鼻腔的前部纖毛較少，與鼻腔的后部相比，藥物在鼻腔前部可以保持更長的時間。一些外部的因素也會改變鼻黏膜纖毛清除，如空氣污染、香煙等會導(dǎo)致鼻黏膜纖毛清除降低，炎癥或刺激會導(dǎo)致鼻黏膜腫脹、瘙癢、打噴嚏，也會導(dǎo)致藥物吸收減少。
2. 處方和工藝研究
為促進鼻用制劑的吸收，增加作用時間，鼻用制劑處方和工藝研究時往往需要考慮添加吸收促進劑、生物黏附劑、免疫佐劑、酶抑制劑等輔料輔助藥物吸收和沉積。盡管目前在鼻用制劑處方和工藝中已有一些策略促進藥物的吸收，增加作用時間，但已開發(fā)上市用于鼻腔給藥的輔料還非常有限，且大多數(shù)用于小分子藥物，而對于蛋白質(zhì)、核酸、疫苗等大分子鼻用制劑的輔料研究較少。在鼻用制劑開發(fā)中，不僅要考慮藥物本身的安全性，還要考慮輔料的安全性。吸收促進劑的促吸收機制往往也是其毒性反應(yīng)的機制，如膽酸鹽、磷脂等可損傷鼻黏膜，產(chǎn)生灼燒感、疼痛等。溶血磷脂酰膽堿在低濃度時毒性不大，但>1%可破壞黏液層的結(jié)構(gòu)，引起充血等局部刺激，導(dǎo)致鼻纖毛不可逆性損害。皂苷類促進劑對鼻黏膜有很強的刺激性，還有嚴重的溶血現(xiàn)象。輔料的安全性對鼻用制劑的開發(fā)是一個重要挑戰(zhàn)。
3. 給藥裝置
作為復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品，鼻用制劑如鼻噴劑需要依靠一定的給藥裝置如噴霧裝置、氣霧裝置才能達到作用部位。鼻噴裝置通常由鼻噴霧觸發(fā)器、定量閥和藥液瓶三部分構(gòu)成，分別起到霧化、定量遞送和儲存藥液的作用。作為藥械組合產(chǎn)品，鼻噴裝置既承載著藥品包裝容器功能，又承載著藥物輸送功能，與制劑部分組合在一起形成鼻噴制劑產(chǎn)品，是藥品不可分割的重要組成部分，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量、療效、安全性及使用便利性。
目前，中國鼻噴劑給藥裝置上，面臨國產(chǎn)替代與監(jiān)管考量等方面的挑戰(zhàn)。近年來，中國給藥裝置領(lǐng)域的國產(chǎn)化替代進程加速，但與國外產(chǎn)品相比仍存在較大差距，目前鼻噴劑的核心組件定量閥仍以進口產(chǎn)品或采用進口技術(shù)為主。同時，中國對于藥械組合產(chǎn)品的定義和分類還有待進一步明確，對于鼻噴裝置管理要求，是按照直接接觸的藥包材管理、登記還是按照醫(yī)療器械來注冊、登記，還存在不同的意見。根據(jù)《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》中給藥器(鼻腔給藥器)的描述，非無菌提供的鼻腔給藥器、吸入給藥器按照第一類醫(yī)療器械管理；而根據(jù)歐盟《醫(yī)療器械管理條例》(Medical Device Regulation，MDR)的要求，對于影響藥品安全性、有效性的鼻噴劑類裝置按照IIb類進行管理。
4. 質(zhì)量研究
FDA早在2002年、2003年分別發(fā)布的鼻用相關(guān)制劑行業(yè)指南中就對此方面的研究進行了明確，中國直至2023年9月28日才發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥混懸型鼻用噴霧劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)，對相關(guān)項目與方法進行了要求。
目前鼻用噴霧劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括性狀、鑒別、pH值、黏度(如適用)、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)(異構(gòu)體)、元素雜質(zhì)、致突變雜質(zhì)、藥物粒度分布(如適用)、微生物限度、含量測定、每噴主藥含量、霧滴分布、遞送劑量均一性、裝量、小顆粒/霧滴中的藥物、噴霧模式、噴霧形態(tài)、啟噴和再啟噴、溶出度等。哪些項目需列入放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)，需基于品種特性、風(fēng)險特性及行業(yè)發(fā)展情況進行綜合考慮。此外，為達到更好的治療效果，鼻用制劑往往使用滲透促進劑、黏附劑等輔料改善藥物在鼻腔目標(biāo)部位的吸收，且近年來隨著技術(shù)的發(fā)展，鼻用制劑的研發(fā)中也引入了納米顆粒等技術(shù)以提高載藥量和靶向性，這些輔料和新技術(shù)均對產(chǎn)品質(zhì)量控制及穩(wěn)定性和釋放性能產(chǎn)生影響，增加質(zhì)量控制的復(fù)雜性。
5. 非臨床評價
不同種屬動物的鼻腔結(jié)構(gòu)差異大，給鼻用制劑的非臨床評價帶來不小的挑戰(zhàn)。比如，嚙齒類動物大鼠、小鼠、豚鼠和兔會厭與軟腭緊貼，只能通過鼻腔呼吸；嚙齒類動物鼻甲比較復(fù)雜，表面積與鼻腔容積的比例約為靈長類的5倍，嗅覺更強；靈長類鼻腔結(jié)構(gòu)主要行使呼吸功能，嗅覺功能較嚙齒類差；人的鼻腔面積約150 cm2，嗅覺區(qū)占鼻腔面積10%，大鼠占50%等。有時需要對動物進行手術(shù)操作，以模擬人類鼻腔特點或疾病模型，并采取合適的給藥方式。開發(fā)人員需結(jié)合藥物性質(zhì)、給藥器械、給藥部位進行綜合考慮和試驗設(shè)計，科學(xué)確定動物的選擇、疾病動物模型、給藥途徑、劑量選擇、觀察指標(biāo)與評價。
6. 等效性評價
對于全身作用的藥物，血液循環(huán)中藥物濃度反映了藥物吸收的速度和程度，這是評價生物等效性(bioequivalence，BE)的基礎(chǔ)。然而，局部作用的藥物直接在作用部位發(fā)揮其治療作用，局部遞送與血藥濃度相關(guān)性不強，因此傳統(tǒng)的藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)方法不適用于此類藥物的BE測定。此外，鼻氣霧劑、鼻噴霧劑等劑型需要靠設(shè)備對藥物進行霧化，產(chǎn)品性能還取決于制劑和遞送設(shè)備之間的相互作用，而且，鼻腔解剖結(jié)構(gòu)和生理特征的個體差異大，因此，局部作用鼻用制劑的BE評價是一項非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。目前，國際上主要監(jiān)管機構(gòu)要求某些鼻用制劑仿制藥如糖皮質(zhì)激素類，在定性(Q1)和定量(Q2)上與參比制劑一致的基礎(chǔ)上，還需開展PK和/或以比較臨床終點(comparative clinical endpoint，CCEP)為終點的體內(nèi)研究，需要花費大量的研究時間和成本，成為制約鼻用制劑仿制藥開發(fā)的重要因素。尋求合適的BE評價方法作為進行CCEP 研究的替代方案，是鼻用制劑監(jiān)管科學(xué)研究的重要方向之一。
7. 臨床試驗
鼻用制劑臨床試驗所面臨的挑戰(zhàn)：一是安全性問題。鼻械用藥涉及直接進入鼻腔，因此需要確保藥物的安全性。一些藥物可能引起鼻腔刺激、過敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)，因此需要進行充分的安全性評估。二是藥物輸送問題。鼻械用藥需要確保藥物能夠有效地輸送到目標(biāo)區(qū)域，如鼻腔上部或下部。然而，鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥物的輸送可能受到鼻腔阻力、黏膜吸附等因素的影響，因此需要進行藥物輸送的研究和優(yōu)化。三是藥效評估問題。鼻械用藥的藥效評估相對復(fù)雜。由于鼻腔黏膜的吸收能力較低，藥物在鼻腔內(nèi)的停留時間有限，因此需要開展藥物在鼻腔內(nèi)的PK研究，以確定藥物的吸收速度和生物利用度。此外，藥物在鼻腔內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運也需要進行研究。四是臨床實施問題。由于鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)和個體差異，鼻械用藥的臨床試驗實施可能存在一些困難。例如，如何選擇適合的病例納入試驗，如何保證藥物的穩(wěn)定性和一致性等問題都需要仔細考慮。
8. 專欄概況
《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)》本期“鼻用制劑研究”專欄，來自監(jiān)管機構(gòu)、科研院所、醫(yī)療機構(gòu)、企事業(yè)單位的研究人員集中展現(xiàn)了目前國內(nèi)外鼻用制劑研發(fā)進展、政策法規(guī)、指導(dǎo)原則及監(jiān)管考量，旨在為業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)提供相關(guān)參考，以期推進鼻用制劑創(chuàng)新發(fā)展，促進鼻用制劑監(jiān)管科學(xué)研究，滿足臨床需要。監(jiān)管科學(xué)方面，廖萍、葛淵源、龔前飛等分別對FDA鼻用制劑監(jiān)管科學(xué)研究進展、FDA鼻用制劑相關(guān)個藥指導(dǎo)原則、以藥為主的藥械組合產(chǎn)品發(fā)展現(xiàn)狀、鼻腦遞送給藥裝置技術(shù)要點等進行了綜述和分析，并提出監(jiān)管考量；藥劑方面，馬琳莎、方笑語、呂航等對鼻用生物制品研究進展、FDA已批準(zhǔn)鼻用制劑所用輔料、助懸劑用量對糠酸氟替卡松鼻噴劑噴霧特性的影響進行了研究；非臨床研究方面，耿穎、張明、王宇、譚立偉等分別從統(tǒng)計學(xué)的角度對局部作用的鼻用噴霧劑/氣霧劑的生物等效性評價及其統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用進行了研究，對鼻腔給藥NMFGF1雙水相納米粒改善血管性癡呆小鼠認知功能障礙、吸入類藥物臨床前研究中鼻組織脫鈣技術(shù)優(yōu)化、和鼻腔給藥人體吸收的細胞模型方法學(xué)進行了研究或綜述；臨床研究方面，張皖晉、楊麗、鄭淇文、饒志方等對中國鼻用噴霧劑注冊臨床試驗、鼻腦遞送給藥治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行了綜述，分析了FDA批準(zhǔn)鼻腦給藥途徑相關(guān)制劑的說明書，對艾斯氯胺酮鼻腔噴霧劑治療難治性抑郁癥安全性進行了meta分析。
鼻腔給藥市場前景廣闊，技術(shù)壁壘高，容易孵化高附加值的產(chǎn)業(yè)，適合創(chuàng)新分子實體的制劑開發(fā)以提升競爭門檻，或改良現(xiàn)有藥物的遞送方式以滿足新的臨床需求，或通過制劑和裝置的仿制以打破原有市場的壟斷。在這一過程中，許多監(jiān)管科學(xué)問題需要監(jiān)管部門與業(yè)界合作加以解決。例如，復(fù)雜的給藥裝置研究，優(yōu)化處方、工藝促進藥物吸收，建立非臨床評價模型，開展質(zhì)量研究以評價產(chǎn)品質(zhì)量，科學(xué)且經(jīng)濟地評價仿制藥物與原研藥物質(zhì)量與療效的一致性等。“鼻用制劑”專欄應(yīng)運而生，希望通過加強學(xué)術(shù)交流，促進監(jiān)管科學(xué)研究與合作，更好地指導(dǎo)科學(xué)監(jiān)管、加速技術(shù)進步，推進鼻用制劑產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。制
來源：廖萍,曹萌,張景辰,陳桂良.經(jīng)鼻給藥的機遇與挑戰(zhàn)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2023,40(20):2761-2765.
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