當(dāng)原料藥存在多晶型的情況下，晶型是影響原料藥和制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因素需要研究多晶型之間的轉(zhuǎn)化以及穩(wěn)定性晶型的情況。如果在常規(guī)的穩(wěn)定性條件或影響因素條件下原料藥晶型不穩(wěn)定，需要開發(fā)專屬性、靈敏度較高的XRPD方法，用于晶型定量。XRPD方法技術(shù)當(dāng)前比較成熟，基本可以開發(fā)得到。
IND相關(guān)問題
問題1:ICHQ1D的括號(hào)法、矩陣法應(yīng)該是適用于臨床研究階段的樣品穩(wěn)定性的嗎？有過用2個(gè)極端規(guī)格的穩(wěn)定性成功申報(bào)且不被CDE建議采集中間規(guī)格的穩(wěn)定性的嗎？3個(gè)規(guī)格是dose similar，等重。
答:等重情況下會(huì)受到審評(píng)的挑戰(zhàn)。通常NDA階段還是會(huì)建議所有規(guī)格都做穩(wěn)定性考察。
問題2:臨床一期結(jié)構(gòu)確證使用對(duì)照品批次可以嗎？
答：合成路線和工藝與注冊(cè)批基本一致的話是沒問題的。
問題3:臨床一期的致突變雜質(zhì)的TTC選擇是根據(jù)治療周期還是臨床方案周期？
答:一般根據(jù)治療周期制定TTC限度。
問題4:進(jìn)口化藥臨床橋接申請(qǐng)，打算要免PK，如果CDE不接受免PK，只批準(zhǔn)了橋接的3期研究，后續(xù)PK方案要通過什么途徑遞交呢？新的IND，還是補(bǔ)充申請(qǐng)呢？因?yàn)檫@兩種方式預(yù)算不一樣，有一個(gè)適應(yīng)癥交2個(gè)IND的實(shí)際case嗎？
答:如果不接受免PK，一般會(huì)在批件里要求你做完P(guān)K再開展確證性臨床吧。我們之前遇到過，CDE不強(qiáng)制要求遞交PK方案，PK可以跟Ⅲ期一起做。
問題5:請(qǐng)問CAS號(hào)咋申請(qǐng)？
答：CAS 有個(gè)consultation，網(wǎng)站上有郵箱發(fā)郵件，他會(huì)給你form填寫。如果被scifinder收錄是會(huì)有CAS號(hào)的，申請(qǐng)INN的時(shí)候還是要發(fā)郵件問CAS提供一個(gè)lookup的文件給你作為證明。
問題6:注射劑，報(bào)IND，元素雜質(zhì)（1類、2A類、3類部分）需要按照ICH Q3D的指導(dǎo)原則進(jìn)行檢測(cè)控制嘛？指導(dǎo)原則明確說了是不適用于在臨床研究階段使用的藥品的，2018年的也沒有明確提出研究。
答：IND階段不需要，NDA階段是需要評(píng)估報(bào)告。
問題7:單臂關(guān)鍵臨床算是確證性實(shí)驗(yàn)嗎？方案變更需要補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？
答:不算確證性臨床。臨床期間變更的原則就是是否影響產(chǎn)品安全性和有效性，確證性臨床雖然風(fēng)險(xiǎn)更大一些，但是也沒有說要根據(jù)是否是確證性實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估重大變更。
問題8:對(duì)于早期批準(zhǔn)的原料藥（申報(bào)的化學(xué)步驟都是一步成鹽，已經(jīng)不符合現(xiàn)在技術(shù)要求），現(xiàn)在申請(qǐng)?jiān)僮?cè)會(huì)再批準(zhǔn)嗎？
答：化學(xué)原料藥再注冊(cè)一般不用重新申請(qǐng)，可咨詢省局相關(guān)做法。
問題9:如果我3類申報(bào)的臨床的時(shí)候，提交的方案包括了BE試驗(yàn)方案+驗(yàn)證性臨床方案，獲得臨床默示許可后還需要進(jìn)行BE實(shí)驗(yàn)備案嘛？
答:不需要。
問題10:一個(gè)無(wú)菌灌裝的粉針，申報(bào)歐盟時(shí)，復(fù)溶后溶液穩(wěn)定性（配伍穩(wěn)定性）、不同放置方位穩(wěn)定性，是否需要開展？
答:IND階段不需要；NDA階段需要的。
問題11:化學(xué)新藥IND形式審查補(bǔ)正，補(bǔ)正資料是需要重新刻錄光盤郵寄過去嗎？還是直接在業(yè)務(wù)系統(tǒng)上補(bǔ)正？
答：重新刻盤遞交。
問題12:基于毒理批樣品的檢測(cè)結(jié)果制定制劑的特定雜質(zhì)限度可以嗎，需要再根據(jù)毒理研究的動(dòng)物種屬進(jìn)行人體雜質(zhì)限度換算嗎？
答:IND階段基于4周毒理數(shù)據(jù)計(jì)算可以的。NDA階段還是要基于13周的毒理數(shù)據(jù)換算成人體的雜質(zhì)限度。
問題13:從毒理批到臨床批來(lái)說如果換了原料藥廠家，雜質(zhì)種類增加是不是指的是超過Q3A/3B鑒定限的雜質(zhì)的增加才算，然后這種情況下才需要開展橋接試驗(yàn)，對(duì)于原料藥中的已知雜質(zhì)來(lái)說，是不是要超過界定限0.15%才需要開展橋接試驗(yàn)？
答：理解是對(duì)的。通常認(rèn)為＜0.10%的雜質(zhì)是不改變雜質(zhì)譜的。超過了這個(gè)限度需要結(jié)構(gòu)鑒定或者更多的毒理數(shù)據(jù)支持。
問題14:未登記的包材，IND申請(qǐng)時(shí)如果不能提供供貨協(xié)議，只有發(fā)票，會(huì)影響受理和審評(píng)嗎？或者有什么其他的證明性文件代替供貨協(xié)議嗎？
答:未登記的包材需要提供這些證明性文件?？赡軙?huì)受到CDE的要求。
問題15:我們申報(bào)一個(gè)片劑品種，參比制劑是鋁鋁包裝，我們申報(bào)的包裝形式是瓶裝，所以需要做使用中的穩(wěn)定性。因?yàn)榘b形式與參比不同，在做使用中的穩(wěn)定性研究的過程中，需要與參比做比對(duì)嗎？大家碰到過這樣的情況嗎？
答：包裝都不一樣，使用的外界情況就不一樣。對(duì)比沒有意義。
問題16:包衣片申報(bào)資料3.2.P.1里頭，大家會(huì)寫包衣粉的具體成分嗎？如果寫的話，會(huì)需要寫包衣粉各成分的具體用量或在包衣粉中的占比嗎？
答：包衣粉的具體成分會(huì)寫，一般是作為備注放在處方表格下面；具體用量和占比不一定會(huì)寫。
NDA相關(guān)問題
問題17:新藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，雜質(zhì)對(duì)照品給中檢院多少量？
答：一般3倍量即可。備案時(shí)自制的雜質(zhì)對(duì)照品要10g。如果達(dá)不到，需要說明理由。
問題18:兩個(gè)產(chǎn)品是聯(lián)合用藥，如果準(zhǔn)備PNDA的話，是不是要準(zhǔn)備兩個(gè)單獨(dú)的PNDA申請(qǐng)??？
答:一個(gè)就可以了，NDA是分別報(bào)的，都是可以關(guān)聯(lián)到這一個(gè)preNDA。
問題19:核對(duì)說明書等大概耗時(shí)多久？
答：快獲批前會(huì)有幾輪 ，一般不怎么耗時(shí)，大部分按照老師要求修訂。
問20:大家有遇到審評(píng)官方要求用XRPD的方法來(lái)進(jìn)行化合物晶型的定量或半定量的發(fā)補(bǔ)或問詢嗎？
答：有規(guī)模的CDMO和專業(yè)服務(wù)機(jī)構(gòu)基本都可以做XRPD的定量。可以目標(biāo)晶型的單晶數(shù)據(jù)，計(jì)算出理論XRPD數(shù)據(jù)。然后確定可能雜晶的最大吸收峰，以峰強(qiáng)度為標(biāo)準(zhǔn)，做摻雜的標(biāo)曲。 由于是固體混合，受粒度、密度、均勻度，峰強(qiáng)度，儀器參數(shù)等影響較大，一般只能做到半定量。如控雜晶小于2%。 審評(píng)員會(huì)擔(dān)心轉(zhuǎn)晶影響生物利用度，如果目標(biāo)晶型是熱力學(xué)穩(wěn)定晶型，不受研磨，壓力等制劑過程影響而轉(zhuǎn)晶，一般CDE不會(huì)要求做。但是CDE要求提供晶型研究報(bào)告。如果審評(píng)老師認(rèn)為是穩(wěn)定晶型就沒問題。如果有轉(zhuǎn)晶可能，就可能要求研究。 畢竟在較長(zhǎng)的效期內(nèi)，轉(zhuǎn)多少，轉(zhuǎn)成啥，對(duì)溶出影響如何，沒有數(shù)據(jù)。
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