固體中的質(zhì)點(diǎn)（分子，原子，離子）通過分子間，原子間，離子間的作用力保持緊密接近。一般來說質(zhì)子在特定位置附近振動(dòng)，當(dāng)固體溫度升高時(shí)，質(zhì)點(diǎn)獲得足夠高的能量，將可能破除質(zhì)點(diǎn)間的相互作用力，固體轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w，這個(gè)物理變化的過程稱之為熔化，固體物質(zhì)開始熔化所對(duì)應(yīng)的溫度，稱之為熔點(diǎn)（MP）。上述說描述的固體物質(zhì)為晶體物質(zhì)，如晶體藥物。眾所周知，我們研發(fā)的固體藥物中多晶型存在居于多數(shù)。藥物多晶型的現(xiàn)象的存在，來源于藥物分子或者原子在晶格空間排列的差異，其中藥物分子或者原子間作用力也存在差異，這樣也就解釋了藥物多晶型造成多晶型藥物熔點(diǎn)不同的原因。鹽型或者共晶，其多晶型也是適用上述說法。
固體形式中除了晶體藥物，還有非晶體藥物性質(zhì)，即無定形形式。對(duì)于無定形固體藥物來說，描述去物態(tài)變化的參數(shù)不再稱為熔點(diǎn)，其具有兩種形態(tài)，過冷液態(tài)和玻璃態(tài)，二者之間的界限，稱之為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（圖1）。一般大于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，分子動(dòng)力學(xué)運(yùn)動(dòng)加劇，引起無定形的不穩(wěn)定，故而一般認(rèn)為無定形或者ASD的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越大越好，一般標(biāo)準(zhǔn)為75-80℃以上。
圖1 固體藥物無定形態(tài)的熱力學(xué)相圖（引子參考文獻(xiàn)1）
對(duì)于藥物開發(fā)來說，化合物的熔點(diǎn)對(duì)于藥物溶解度和工藝可行性起到很重要的作用。固體制劑常規(guī)工藝如壓片或濕法制粒中的高剪切步驟，所涉及的溫度可能會(huì)大于40℃，一般流化床制粒及干燥過程溫度甚至高于80℃。根據(jù)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)來說，對(duì)于普通口服固體制劑開說，低熔點(diǎn)的物質(zhì)（原料抑或輔料）很難處理。普遍認(rèn)為熔點(diǎn)低于60℃的物質(zhì)工藝難點(diǎn)較大。比較理想的情況是所用物質(zhì)熔點(diǎn)在100℃以上。對(duì)于大部分輔料來說，其熔點(diǎn)或者玻璃化轉(zhuǎn)變溫度都是滿足理想狀態(tài)要求的。但是，研發(fā)過程中，我們也遇到過使用較低熔點(diǎn)輔料的情況，如TPGS，硬脂酸，山崳酸甘油酯等。
藥物熔點(diǎn)
圖2 已批準(zhǔn)的口服藥物子數(shù)據(jù)庫(kù)的 MP 分布。柱狀圖（A）、餅圖（B）。（引子參考文獻(xiàn)2）
2016年的一篇文章對(duì)這683種口服藥物的熔點(diǎn)分布進(jìn)行分析，結(jié)果如圖2所示。2A（黃色柱），近80%的口服藥物（76.6%）的MP在100-240°C范圍內(nèi)，口服藥物MPs的最高峰值范圍為140-160°C（>14%）。餅圖2B表明，近60%的口服藥物（58.4%）的MP在100-200°C范圍內(nèi)，近90%的口服藥物（89.2%）在50-250°C范圍內(nèi)。
有文章更是研究了熔點(diǎn)和劑量與難溶性藥物（即生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的II類和IV類化合物）吸收部分之間的有趣關(guān)系。新定義的基于熔點(diǎn)的潛在吸收參數(shù)（MPbAP） 參數(shù)成功地區(qū)分了 91 種藥物中被認(rèn)為吸收良好 （FA>0.5） 或吸收不良。一般來說，在任何給定劑量下，低熔點(diǎn)化合物比高熔點(diǎn)化合物更容易被很好地吸收。與低熔點(diǎn)化合物相比，高熔點(diǎn)溫度藥物吸收的分?jǐn)?shù)受劑量的限制更大。
Lonza更是將化合物的熔點(diǎn)和LogP這兩個(gè)參數(shù)作為難溶性藥物增溶策略選擇的依據(jù)，繪制了清晰的增溶策略決策地圖。
同一NCE，不同的晶型形式具有不同的熔點(diǎn)，一條比較簡(jiǎn)單的規(guī)律是化合物熔點(diǎn)越高，質(zhì)子間作用力越強(qiáng)，晶格能越強(qiáng)，化合物越是難以溶解，而化合物穩(wěn)定性更好。
實(shí)際研發(fā)過程中，我們也清晰的發(fā)現(xiàn)化合物的熔點(diǎn)對(duì)于工藝可行性的影響。比如化合物熔點(diǎn)相對(duì)較低，在微粉過程中，就會(huì)發(fā)現(xiàn)在機(jī)械力的作用下，物質(zhì)軟化，黏附在剪切刀或者錘子上；有的時(shí)候也發(fā)現(xiàn)低熔點(diǎn)化合物更加容易發(fā)生粘沖的可能性，如布洛芬（75-77℃）。
低熔點(diǎn)的輔料
眾所周知，固體制劑開發(fā)處方組成中，潤(rùn)滑劑是必不可要的組成成分。因?yàn)樵谥苽涔腆w制劑中涉及許多制藥操作，包括片劑生產(chǎn)（混合，填充，壓實(shí)），膠囊填充和壓縮。 在這些過程中，通過摩擦發(fā)生在粉末-工具界面或顆粒-顆粒界面處。為了較少摩擦避免靜電吸附，粘沖等以及提高物料的流動(dòng)性，需要在處方中加入適量的潤(rùn)滑劑。一般選擇硬脂酸鎂居多硬脂酸鎂（140°C），但是由于其制造過程，硬脂酸鎂中存在各種雜質(zhì)，經(jīng)常導(dǎo)致與API不相容。當(dāng)然除了硬脂酸鎂，還可以選擇硬脂富馬酸鈉等其他潤(rùn)滑劑。有的時(shí)候因?yàn)橐恍┫嗳菪詥栴}，不得不去選擇熔點(diǎn)較低的潤(rùn)滑劑，如山崳酸甘油酯或者硬脂酸。
山崳酸甘油酯由山崳酸與甘油經(jīng)酯化而得，主要由山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯組成，三者的比例大致分別為 18%，52%，28%。Compritol®888 ATO為山崳酸甘油酯比較知名的品牌，其為白色或類白色粉末或硬蠟塊，有微臭味；熔點(diǎn)為 65~77 ℃。由于本身不含離子，山崳酸甘油酯作為一種潤(rùn)滑劑，有其獨(dú)特之處，如與藥物的相容性好。使用山崳酸甘油酯作為潤(rùn)滑劑的國(guó)外產(chǎn)品比較多，如穩(wěn)定性不是很好的維生素類產(chǎn)品，但國(guó)內(nèi)對(duì)其了解甚少。由于山崳酸甘油酯熔點(diǎn)不高，在作為潤(rùn)滑劑使用的時(shí)候，制劑壓片的過程中，易于出現(xiàn)粘沖的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合其他的輔料，或許可以改善粘沖的問題。
硬脂酸也是一種潤(rùn)滑劑，盡管與硬脂酸鎂（200個(gè)片劑處方中有108個(gè)）相比，硬脂酸（200個(gè)片劑處方中有12個(gè)）是一種不太常用的潤(rùn)滑劑，但當(dāng)使用硬脂酸鎂不可行時(shí)，它提供了重要的替代選擇，其熔點(diǎn)為69.9℃，熔點(diǎn)相對(duì)較低，以前參加一些培訓(xùn)，依稀挺授課專家說過這樣的案例，由于硬脂酸這種潤(rùn)滑劑呢，其熔點(diǎn)較低，在產(chǎn)品鋁包熱封過程中，所施加的熱量（如溫度170℃）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于硬脂酸的熔點(diǎn)，受熱就可能導(dǎo)致其熔化，由于其蠟質(zhì)且疏水，很明顯的影響，與素片做溶出對(duì)比，鋁包產(chǎn)品溶出的降低。
TPGS由于其兩親性結(jié)構(gòu)，由親水性PEG部分和親脂性維生素E部分組成及其顯著的表面活性有助于在速釋系統(tǒng)中為幾種水溶性差的藥物提供有前途的增溶劑、穩(wěn)定劑和乳化劑，以及持續(xù)、可控和靶向的藥物遞送。在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中，已知水溶性差的藥物的口服配方難以實(shí)現(xiàn)理想的全身暴露和療效。通常，表面活性劑的引入改善了藥物的潤(rùn)濕和增溶。TPGS由于其優(yōu)越的安全性和相容性，優(yōu)先于離子表面活性劑。但是，TPGS是固體口服片中研究較少的非離子表面活性劑之一，鑒于其物理化學(xué)性質(zhì)，在室溫下是一種蠟狀固體，熔點(diǎn)在37–41°C之間，但它仍然是一種很有前途的配方設(shè)計(jì)選擇。
總結(jié)：
制劑處方前研究中，我們總是很重視藥物的溶解度，穩(wěn)定性，引濕性，晶型，粒度及粒度分布等藥物理化性質(zhì)，熔點(diǎn)雖然也會(huì)進(jìn)行相關(guān)的檢測(cè)，但是對(duì)于熔點(diǎn)這個(gè)概念和認(rèn)識(shí)和應(yīng)用的關(guān)注程度其實(shí)是不夠多的。本文簡(jiǎn)單介紹了熔點(diǎn)的概念以及其對(duì)于化合物理化性質(zhì)的影響，并簡(jiǎn)單介紹了三種低熔點(diǎn)的輔料（TPGS，硬脂酸和山崳酸甘油酯）。在藥物多晶型篩選中如果非要給化合物熔點(diǎn)制定一個(gè)推薦標(biāo)準(zhǔn)，我覺得100℃以上到200℃之間是比較合適（200℃主要還是基于熔點(diǎn)太高，晶格能太強(qiáng)，可能會(huì)影響溶解度和BA）。也有科學(xué)家推薦大于等于150℃。對(duì)于低熔點(diǎn)的輔料，推薦還是盡可能少使用，除非萬不得已。
參考文獻(xiàn)
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6. Effect of TPGS surfactant on dissolution sensitivity of a poorly water-soluble drug using high-shear wet granulation
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
