過(guò)濾在生活中非常常見(jiàn)，且涉及面極廣，在固體、液體、氣體等領(lǐng)域均有體現(xiàn)。例如，工地上的沙網(wǎng)、廚房下水道接口處的網(wǎng)兜、人們?nèi)粘４鞯目谡值?，均與我們的生活密切相關(guān)。在醫(yī)藥領(lǐng)域，過(guò)濾更為常見(jiàn)，其目的主要是除微粒、除菌、除支原體等。我們今天重點(diǎn)介紹無(wú)菌制劑的除菌過(guò)濾。2018年9月11日國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》對(duì)無(wú)菌過(guò)濾進(jìn)行了定義，無(wú)菌過(guò)濾是指采用物理截留的方法去除液體或固體中的微生物，以達(dá)到無(wú)菌藥品相關(guān)質(zhì)量要求的過(guò)程。
1、除菌過(guò)濾器的定義
無(wú)菌過(guò)濾以無(wú)菌過(guò)濾為載體，對(duì)于除菌過(guò)濾器有以下幾種定義：
①經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證，可以從流體中除去所有微生物，產(chǎn)生無(wú)菌濾出液的過(guò)濾器。（FDA，無(wú)菌藥物工業(yè)指南，2004）；
②當(dāng)用至少達(dá)到107/cm2過(guò)濾面積濃度的缺陷假單胞菌進(jìn)行挑戰(zhàn)，可以產(chǎn)生無(wú)菌濾出液的過(guò)濾器。（FDA，無(wú)菌藥物工業(yè)指南，1987）；
③可滿足LRV不小于7/cm2的過(guò)濾器（中國(guó)藥典，2020）。LRV表示過(guò)濾器的過(guò)濾除菌效率；
④通常指精度不大于0.22μm的過(guò)濾器。
2、除菌濾膜選擇的注意事項(xiàng)
在進(jìn)行過(guò)濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)，需根據(jù)產(chǎn)品特性、過(guò)濾介質(zhì)屬性及過(guò)濾目的，選擇合適的過(guò)濾器，并研究確定過(guò)程參數(shù)。
2.1材質(zhì)選擇
濾器一般由有濾芯、濾膜、密封圈、支撐部件等組成，其中濾膜是濾器的精髓，直接決定過(guò)濾結(jié)果。液體制劑常用濾膜材質(zhì)有聚丙烯（PP）、親水聚四氟乙烯（LHPF）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚醚砜（PES）、尼龍6（PA6）或尼龍66（PA66)、改善性纖維素類(lèi)(Cellulose)等，在選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)過(guò)濾介質(zhì)特性選擇合適材質(zhì)濾膜。例如，蛋白藥物首先低蛋白吸附的PVDF材質(zhì)濾膜進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾；化學(xué)藥物可選用PES濾膜進(jìn)行除菌過(guò)濾等，同時(shí)需充分考慮濾膜材質(zhì)與過(guò)濾介質(zhì)的兼容性或易引發(fā)兼容性問(wèn)題的因素。例如，過(guò)濾介質(zhì)本身特性、酸堿度、是否含有機(jī)溶劑、親水性/疏水性等。濾器不得與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附或釋放物質(zhì)等對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，另需注意除菌過(guò)濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過(guò)濾器。在進(jìn)行濾膜選擇時(shí)需結(jié)合過(guò)濾介質(zhì)特性來(lái)選擇相應(yīng)濾膜。常見(jiàn)濾膜耐受性及應(yīng)用見(jiàn)見(jiàn)表1。
表1 常見(jiàn)濾膜耐受性及應(yīng)用
2.2孔徑選擇
除菌過(guò)濾需根據(jù)過(guò)濾目的選擇濾膜孔徑，一般選用0.22μm或更小孔徑以及相同過(guò)濾效力的濾膜。0.1μm的濾膜通常用于去除支原體，0.45μm濾膜常用于溶液澄清和預(yù)過(guò)濾，在無(wú)菌過(guò)濾中0.45/0.22μm的雙層濾膜也較為常見(jiàn)，藥液經(jīng)0.45μm濾膜截留后，大顆粒物減少，可降低0.22μm濾膜壓力，使過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。無(wú)菌產(chǎn)品在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中需進(jìn)行微生物控制。例如，在過(guò)濾系統(tǒng)中安裝2個(gè)濾芯，終除菌過(guò)濾器盡可能靠近罐裝點(diǎn)，最終過(guò)濾前過(guò)濾介質(zhì)微生物限度一般要求≤10cfu/100ml。
不同材質(zhì)濾膜其微觀孔徑結(jié)構(gòu)也存在差異，各材質(zhì)濾膜電鏡圖見(jiàn)圖1。
2.3過(guò)濾面積評(píng)估
在進(jìn)行濾膜選擇時(shí)需根據(jù)產(chǎn)品特性、過(guò)濾批量、通量需求等科學(xué)評(píng)估其過(guò)濾面積。例如，直徑50mm濾膜有效過(guò)濾面積為19.6cm2，通量約為150~750ml；直徑90mm濾膜有效過(guò)濾面積約為65cm2，通量約為1L~5L。
在使用過(guò)程中，濾膜過(guò)濾面積過(guò)大會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品損耗增大，收率降低，成本增加；過(guò)濾面積過(guò)小會(huì)使過(guò)濾速度減慢、過(guò)濾時(shí)間延長(zhǎng)，藥液長(zhǎng)時(shí)間暴露容易增加微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)過(guò)程中有大量過(guò)濾物質(zhì)堆積使濾膜堵塞，甚至破損報(bào)廢等，使微生物污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加大。因此也需要根據(jù)過(guò)濾介質(zhì)體積進(jìn)行濾膜尺寸選擇。例如，過(guò)濾體積低于300ml，一般選擇直徑33mm的針式濾頭，其有效過(guò)濾面積約為4.5cm2，過(guò)濾300m可在l5min內(nèi)完成；若體積大于1L-5L建議使用142mm濾膜配合合適大小濾器，其有效過(guò)濾面積為126cm2，20min內(nèi)可完成5L藥液過(guò)濾。若是大生產(chǎn)體積較大，可根據(jù)批量選擇適當(dāng)尺寸濾芯。另外，實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中也應(yīng)該注意過(guò)濾系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)的合理性，以防止存在衛(wèi)生死角等。除菌過(guò)濾常用濾膜（尺寸）見(jiàn)圖2。
2.4其他相關(guān)參數(shù)確認(rèn)
在進(jìn)行濾膜或?yàn)V器選擇時(shí)，還需要根據(jù)產(chǎn)品工藝需求確定滅菌條件（各膜材高溫在線滅菌溫度承受情況見(jiàn)表2）、過(guò)濾溫度、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾流速，進(jìn)出口壓力等，明確相關(guān)參數(shù)在可承受范圍內(nèi)。同時(shí)應(yīng)審核供應(yīng)商資質(zhì)，確保選擇使用的過(guò)濾器是無(wú)菌過(guò)濾器，還應(yīng)開(kāi)展細(xì)菌截留驗(yàn)證等。若中途更換濾膜或?yàn)V芯廠家，需注意更換前后膜材、孔徑、面積等參數(shù)的匹配性，盡量降低對(duì)產(chǎn)品的影響。
表2 各膜材高溫在線滅菌溫度承受情況
參考文獻(xiàn)
[1]《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》，2018；
[2]《藥品GMP指南-無(wú)菌產(chǎn)品》（2010年版）。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
