PLLA、PCL等可生物降解的膠原刺激材料的安全性及有效性已經(jīng)臨床試驗(yàn)及多年臨床實(shí)踐充分證實(shí)，其優(yōu)點(diǎn)在于可長(zhǎng)期誘導(dǎo)膠原蛋白和結(jié)締組織的新生，在起到局部填充塑形作用的同時(shí)逐漸且持續(xù)地改善皮膚的彈性、細(xì)致度和緊實(shí)度。但其存在著注射層次局限、技術(shù)難度較高、造價(jià)相對(duì)較高等缺點(diǎn)，這可能是目前此類(lèi)注射產(chǎn)品未在臨床中廣泛應(yīng)用、取代透明質(zhì)酸等傳統(tǒng)填充物的原因。
此類(lèi)產(chǎn)品注射后早期并發(fā)癥包括局部疼痛、紅腫、淤斑、瘙癢等，大多可在采用冰敷等對(duì)癥治療后自行好轉(zhuǎn)；少數(shù)患者出現(xiàn)感染或過(guò)敏反應(yīng)，需視具體情況行抗感染、抗組胺等治療；與其他面部填充物注射治療一樣，血管栓塞及軟組織壞死是其最為嚴(yán)重的早期并發(fā)癥之一，曾有文獻(xiàn)報(bào)道患者在眶周注射PLLA后出現(xiàn)眼動(dòng)脈栓塞、失明、面部潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥，因而我國(guó)上市的產(chǎn)品均不建議或禁止應(yīng)用于眶周及眉間區(qū)域的注射填充。注射后遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括皮下硬結(jié)、色素沉著、肉芽腫等，其中最常見(jiàn)的是皮下硬結(jié)形成，可發(fā)生在注射后2個(gè)月至6年。為防止注射過(guò)淺而產(chǎn)生皮下硬結(jié)，術(shù)者在操作時(shí)應(yīng)將微粒注入真皮下至骨膜上層次，同時(shí)不應(yīng)將此類(lèi)制劑用于眶周及口唇部等皮下脂肪較少部位。此外，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后皮下硬結(jié)亦可能與微球未充分復(fù)溶、在注射液內(nèi)分布不均有關(guān)。因此，對(duì)于凍干制劑，在注射前應(yīng)使用足量溶媒充分、足時(shí)復(fù)溶，注射時(shí)即抽即用，確保注射液內(nèi)微球懸浮均勻、一致，可能有助于降低術(shù)后皮下硬結(jié)的發(fā)生率。
為減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)者在治療前應(yīng)充分對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估，確定注射的部位及注射方法。我國(guó)上市的產(chǎn)品均分別對(duì)鼻唇溝皺紋填充給出了不同的建議注射劑量，但具體用量應(yīng)視不同患者的個(gè)體情況、治療需要及術(shù)中情況酌情增減。每次注射前均應(yīng)進(jìn)行回抽操作，避免誤將填充物注入血管，同時(shí)邊退針邊注射。術(shù)者在注射過(guò)程中應(yīng)密切觀(guān)察患者是否出現(xiàn)視力異常、疼痛等不適，局部皮膚是否出現(xiàn)變白等異常，以便及時(shí)停止注射并采取對(duì)應(yīng)搶救性治療措施。注射后，還應(yīng)對(duì)治療區(qū)域進(jìn)行輕柔、規(guī)律按摩，以使填充物分布均勻、與周?chē)M織融合一致。
因此，NMPA要求注冊(cè)人應(yīng)在相關(guān)產(chǎn)品上市后開(kāi)展上市后隨訪(fǎng)研究，關(guān)注長(zhǎng)期安全性，提供主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、樣本量等設(shè)計(jì)相關(guān)要素確立依據(jù)，同時(shí)積極進(jìn)行不良事件收集工作，重點(diǎn)關(guān)注結(jié)節(jié)、肉芽腫、炎癥反應(yīng)、栓塞等。在延續(xù)注冊(cè)時(shí)，按照要求提供上市后隨訪(fǎng)研究方案、報(bào)告及不良事件相關(guān)信息。
CMDE進(jìn)一步規(guī)范和明確審評(píng)要點(diǎn)
值得一提的是，2023年12月13日，CMDE對(duì)外發(fā)布《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》）。其中，《指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》提出，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對(duì)中遠(yuǎn)期注射部位周?chē)M織的影響、填充材料移位堆積情況。對(duì)于降解時(shí)間較長(zhǎng)或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險(xiǎn)（包括位移風(fēng)險(xiǎn)和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。
注射填充過(guò)程存在非主觀(guān)性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺(jué)異常和失明。因此，建議申請(qǐng)人主動(dòng)監(jiān)測(cè)受試者是否發(fā)生視覺(jué)障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺(jué)、眼部或周?chē)鷧^(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運(yùn)動(dòng)困難等）。對(duì)于已出現(xiàn)視覺(jué)障礙的受試者需進(jìn)一步觀(guān)察對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。
除此之外，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)還需要包括對(duì)不良事件的觀(guān)察，可能包括：
1）注射反應(yīng)：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；
2）過(guò)敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過(guò)敏性休克等；遠(yuǎn)期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽；
3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；
4）丁達(dá)爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線(xiàn)照時(shí)下呈現(xiàn)藍(lán)色；
5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過(guò)多或者注射層次過(guò)淺所致）；
6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結(jié)節(jié)；
7）血管栓塞：常見(jiàn)栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動(dòng)脈及其分支，甚至顱內(nèi)動(dòng)脈的栓塞，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命；
8）其他：如注射過(guò)淺過(guò)快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白，注射過(guò)深造成填充不足，注射后毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部刺激引起的紅、腫及感覺(jué)異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。
臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀(guān)察時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時(shí)間進(jìn)行設(shè)計(jì)。觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過(guò)程中安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)。
建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開(kāi)始計(jì)算觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。建議對(duì)于降解時(shí)間較長(zhǎng)或不降解的產(chǎn)品，安全性評(píng)價(jià)終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過(guò)程中繼續(xù)系統(tǒng)觀(guān)察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。
與此同時(shí)，結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料，說(shuō)明書(shū)的制定時(shí)還需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對(duì)稱(chēng)、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過(guò)敏、發(fā)生丁達(dá)爾現(xiàn)象等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對(duì)于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說(shuō)明書(shū)中給予提示。
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